A principios de 1990, Druker, del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) y Oregon Health & Science University (OHSU), estaba decidido a desarrollar un mejor tratamiento de la enfermedad sin los efectos nocivos de la quimioterapia.Mientras tanto, en Ciba-Geigy Pharmaceuticals Inc. Lydon condujo un programa para identificar y desarrollar inhibidores de la tirosina quinasa de proteínas para su uso en un número de cánceres. El equipo de Ciba-Geigy identificado el imatinib inhibidor de la ABL (STI-571, CGP 57148, Gleevec) en 1992. La asociación casual entre la academia y la industria, Druker se asoció con Lydon y otros en Ciba-Geigy, al perfil de imatinib y su precursor, el CGP 53716, en los modelos de la LMC, con el objetivo de bloquear el crecimiento del BCR -ABL en las célulasEn 1996, sus esfuerzos de colaboración demostrado que el imatinib es un inhibidor potente y específico de las células de LMC en cultivos y cuando crecen como tumores en los ratones sin afectar a las células normales de los daños. Sin embargo, el escepticismo que un inhibidor de la tirosina quinasa se creia que no podría funcionar en pacientes con LMC.Novartis (creada en 1996 mediante la fusión de Ciba-Geigy y Sandoz) se mostraron reacios a desarrollar imatinib para la LMC "Es una decisión difícil para las grandes compañías farmacéuticas para mover un fármaco candidato en los ensayos clínicos", explica Druker. "El mercado para una terapia de LMC es relativamente pequeño y no tenía intención de que sea este éxito", dijo Lydon, "pero las cosas cambiaron mucho cuando pudieron demostrar el efecto de imatinib en las células enfermas de la LMC, y sin perjuicio de las células normales. En junio de 1998, en un esfuerzo de colaboración dirigido por Druker, y la participación de los equipos dirigidos por Sawyers (HHMI, ahora en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, pero luego en la UCLA) y Moshe Talpaz (MD Anderson Cancer Center) demostró que una dosis diaria de imatinib fue eficaz en el tratamiento de LMC en fase crónica con efectos secundarios menores.
Los ensayos condujeron a la aprobación acelerada de la FDA de imatinib en el tratamiento de la LMC el 10 de mayo de 2001. Menos de tres semanas más tarde, el imatinib aterrizó en la portada de la revista Time, considerado como la panacea en la lucha contra el cáncer El medicamento funcionó, la noticia se extendió como un reguero de pólvora. Los pacientes que estaban hablando en las salas de espera del médico y en Internet, lo que significa que el reclutamiento de pacientes nunca fue una barrera "Druker recuerda que" en ese momento, habíamos estado en los ensayos clínicos durante tres años y los pacientes estaban haciendo muy bien -. Sobrevivir y prosperar . En mi mente era la cosa más fantástica para ver el éxito del tratamiento en los pacientes. "Nuestras expectativas más optimistas se superaron allá de nuestros sueños ", recordó Lydon.A pesar del éxito meteórico clínico de imatinib en el control de la LMC en fase crónica y, posteriormente, en crisis blástica, las noticias a largo plazo no era del todo buena. En aproximadamente el 10% -15% de los pacientes, los efectos de imatinib fueron de corta duración y los pacientes una recaída y / o una progresión a fase acelerada o crisis blástica, en un año "Al principio, la gente, literalmente, a punto de morir en la UCI fueron a casa y jugar al tenis de nuevo dentro de un par de semanas de iniciar el tratamiento", contó Sawyers. "Después de ver como un cambio grande en los pacientes con crisis blástica en toda regla la leucemia, el shock de ver a desarrollar la resistencia fue una montaña rusa emocional para los pacientes y médicos. Sabíamos que un solo objetivo drogas realmente no curan el cáncer y que en algún momento iba a ser una nube oscura en una historia de otra manera hermosa. "Inmediatamente supimos que teníamos que entender la resistencia", reconoció Druker.
Sawyers equipo se sumo a ese reto, y en 2001 su laboratorio hizo un avance importante: se descubrió que la resistencia a imatinib fue causada por un único punto de mutación en el dominio kinasa ABL, sabe que forma un puente de hidrógeno crítico con la droga, o por la amplificación del gen BCR-ABL. El grupo, en colaboración con el biólogo John Kuriyan estructurales (HHMI, Universidad de California en Berkeley), llegó a descubrir un espectro de mutaciones puntuales que ocurren en el sitio de unión a imatinib o tener un efecto de conformación de la quinasa, de tal manera que imatinib es incapaz de unirse a la misma "La contribución de John en el campo ha sido enorme", Después de descubrir una serie de mutaciones de resistencia a imatinib, el grupo de Sawyers 'trató de desarrollar una segunda generación de inhibidores de BCR-ABL. En colaboración con investigadores de Bristol-Myers Squibb, su equipo demostraron que el amplio espectro inhibidor de la tirosina cinasa dasatinib (Sprycel, BMS-354825), que se une el dominio kinasa ABL en una forma diferente de la de imatinib, mantiene la actividad frente al 14 de 15 mutaciones de resistencia a imatinib y, en un ensayo clínico realizado en colaboración con Moshe Talpaz en el MD Anderson Cancer Center, fue capaz de inducir respuestas completas y duraderas hematológicas en pacientes con LMC en fase crónica con imatinib resistencia o intolerancia . Su trabajo sugiere que una combinación de inhibidores pueden prevenir la aparición de subclones resistentes. Dasatinib y nilotinib el imatinib derivados (Tasigna) están aprobados por la FDA para el imatinib-resistentes o intolerantes a la LMC.Gracias a Druker, Lydon, y Sawyers, y sus respectivos equipos de investigación, lo que antes era una enfermedad invariablemente fatal dentro de los cinco años del diagnóstico es ahora una enfermedad crónica pero manejable. Sin embargo, mientras que los inhibidores de la tirosina cinasa son capaces de hacer que la LMC en gran parte inactiva durante el tratamiento, ni imatinib ni sus derivados son eficaces en pacientes con LMC que llevan la mutacion T315I BCR-ABL . Tampoco han sido estos fármacos capaces de eliminar las células madre leucémicas residuales que conlleva el traslado. "Hemos pasado ocho años tratando de identificar un compuesto de eludir esta mutación quinasa. Yo lo llamo la mutación recalcitrantes ", se lamentó Druker. "Es una espina en el costado del campo", reconoció Sawyers, "pero creo que se eliminará en un año o dos. Haymuchos esfuerzos en marcha para encontrar un inhibidor de T315I.
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