El bloqueo de ciertos circuitos cerebrales en un modelo animal revierte déficits neurológicos asociados al síndrome de Down

Científicos de la Universidad de Cantabria (UC), del Instituto Cajal y de la empresa Roche han publicado los resultados de un estudio que apunta a un posible futuro tratamiento de la discapacidad cognitiva en personas con síndrome de Down. Mediante el bloqueo selectivo de ciertos receptores de los circuitos inhibidores GABA del cerebro, los investigadores han logrado revertir déficits neurológicos clave en un modelo murino del síndrome de Down, el ratón trisómico Ts65Dn. El artículo firmado por el equipo que lidera en la UC la doctora Carmen Martínez-Cué, ha aparecido en el “Journal of Neuroscience”, revista de referencia mundial en su campo.
La conclusión del estudio, en el que el grupo de investigadores ha estado trabajando durante cinco años, abre la puerta a futuros nuevos tratamientos que mejorarían capacidades cognitivas como la memoria o el aprendizaje, asociadas no solo al síndrome de Down sino también a otras enfermedades neurológicas. Por ello, Roche ha comenzado ya a realizar pruebas con personas para administrarles el compuesto químico desarrollado y probar la correlación de los resultados obtenidos en animales.
La multinacional farmacéutica con sede en Suiza llevaba tiempo trabajando con este tipo de compuestos cuando los científicos de la Universidad de Cantabria le propusieron sumar su experiencia y aplicar los avances de Roche a la investigación del síndrome de Down. Las personas con este síndrome presentan un desequilibro entre los circuitos inhibidores y los excitadores del cerebro, que afectan a zonas críticas del hipocampo como las que tienen que ver con la cognición, la memoria o el aprendizaje.
Los receptores cerebrales GABA-A α5 (alfa 5) son los que intervienen solo en partes del cerebro relacionadas con esas capacidades y sobre ellos actúa el producto de Roche, denominado modulador alostérico negativo. Este compuesto logra inhibir la acción de esos receptores sin afectar a otros, lo que evita efectos secundarios no deseados.
Regeneración neuronal
Los investigadores también han demostrado, mediante los experimentos hechos mayoritariamente en la UC, que el tratamiento con el compuesto mejora las anomalías en el número y funcionamiento de ciertas neuronas cerebrales en el modelo animal. En ratones Ts65Dn adultos, el compuesto logra restablecer el número de nuevas neuronas que nacen (neurogénesis), asimilando su producción a la del cerebro de un ratón normal.
Todo ello confirma que la modulación selectiva de los receptores GABA-A α5 en regiones clave del cerebro permite lograr importantes mejoras cognitivas y conductuales, reduciendo las señales inhibidoras entre las células nerviosas. “No es el único fármaco que se está probando para lograr mejoras en el síndrome de Down, pero nuestros datos son los más espectaculares”, explica el investigador Jesús Flórez, catedrático de Farmacología, asesor de la Fundación Síndrome de Down de Cantabria y director de Canal Down21.
Noemí Rueda, investigadora posdoctoral en el Departamento de Fisiología y Farmacología de la UC, explica que el avance “afecta a algunos de los problemas asociados al síndrome de Down, pero no a todos”, aunque los resultados preclínicos abren la puerta a posibles mejoras posteriores relacionadas con estos otros aspectos.
María Clemencia Hernández, investigadora superior de Roche, señala que RG 1662 es el primer compuesto diseñado específicamente para restablecer en seres humanos de forma segura el equilibrio entre inhibición y excitación en los sistemas cerebrales que se ven alterados en el síndrome de Down. “Nuestra investigación puede ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para mejorar las capacidades de comunicación de las personas con síndrome de Down y, en último término, ayudarles a ser más independientes en su vida cotidiana”, añade Luca Santarelli, director de Neurociencias de Roche.
Opciones terapéuticas
El síndrome de Down es una de las anomalías cromosómicas más frecuentes, afectando a uno de cada 650-1.000 nacidos vivos. En todo el mundo, anualmente nacen unos 30.000 niños con síndrome de Down. Las capacidades de las personas con este síndrome son muy variables, pero la mayoría presenta una discapacidad cognitiva que puede limitar su independencia y plantearles dificultades educativas y laborales, y actualmente no existen opciones terapéuticas para tratar esta discapacidad.
Hasta la fecha, Roche ha ensayado su modulador en voluntarios sanos, que han tolerado bien el tratamiento. También se están llevando a cabo tres estudios clínicos de fase temprana en el ámbito del síndrome de Down, que se extenderán a lo largo de este año: uno para analizar la seguridad y tolerabilidad de la molécula; un estudio no farmacológico para evaluar la cognición y las conductas adaptativas en adolescentes y jóvenes; y otro para evaluar la expresión de receptores y su ocupación por la molécula investigada mediante imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET).
Con una de las líneas de I+D en neurociencias más potentes del sector, la farmacéutica está trabajando en nuevas entidades moleculares en el ámbito de las neurociencias que podrían convertirse en la próxima generación de medicamentos para una serie de enfermedades como la esquizofrenia, la esclerosis múltiple, la depresión, los trastornos del desarrollo neurológico, la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer.
http://www.jneurosci.org/content/33/9/i.full.pdf+html
http://www.unican.es/WebUC/Internet/Noticias_y_novedades/Noticias/20130301+d.htm

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