El Centro de Investigación Básica (CIB) de GSK en Tres Cantos ha participado en la investigación de un fármaco para una enfermedad huérfana, la PTI,

En los últimos años, España se ha posicionado a la cabeza de la investigación en el abordaje de algunas de las llamadas enfermedades huérfanas, entre ellas la púrpura trombocitopénica primaria inmune (PTI), una patología que afecta a alrededor de 100 personas por millón de habitantes y año en sus formas más graves, pudiendo ser mayor la incidencia en sus formas leves, que pueden pasar desapercibidas.
En relación a esta enfermedad, recientemente se ha desarrollado un fármaco que estimula la producción de plaquetas en pacientes que no han respondido a otros tratamientos previos y además ofrece comodidad en su administración, ya que se administra por vía oral. Una parte del desarrollo de este fármaco se ha llevado a cabo en el Centro de Investigación Básica (CIB) de GlaxoSmithKline (GSK) en Tres Cantos (Madrid), centro especializado en la identificación de moléculas de bajo peso molecular con actividad farmacológica, mediante la utilización de nuevas tecnologías de ensayos y procesos de selección de fármacos de alto rendimiento, lo que se conoce técnicamente como ultra-High-Throughput Screening (uHTS).
Así, el CIB cuenta con la infraestructura necesaria para almacenar y gestionar compuestos químicos de más de 2 millones de muestras y llevar a cabo más de 80 millones de ensayos bioquímicos y celulares al año, utilizando una gran variedad de tecnologías.
Este centro, en el que trabajan unos 60 científicos españoles, es clave para un gran número de proyectos de investigación que se llevan a cabo en varios centros de GSK en el mundo. Realizan técnicas de selección molecular en las que se ensayan algo más de 2 millones de compuestos químicos por proyecto. En los últimos años este centro ha colaborado en proyectos para el descubrimiento de nuevos fármacos en prácticamente todas las áreas terapéuticas en las que GSK está comprometida.
Los Centros de Excelencia para el descubrimiento de fármacos con los que el CIB lleva a cabo proyectos de colaboración se encuentran distribuidos por todo el mundo: Enfermedades Metabólicas y Cardiovasculares (Francia y USA), Enfermedades Respiratorias, Inflamación,e Immunología (Reino Unido y USA), Enfermedades Neurodegenerativas (China) Enfermedades de Países en Desarrollo (España), y Antivirales y Oncología (USA) .
Las instalaciones del CIB se encuentran entre las más modernas de la industria para este tipo de procesos, lo que hace de él un centro de referencia para la investigación.
-Experiencia exitosa con el desarrollo de eltrombopag
Eltrombopag es un compuesto químico de bajo peso molecular, agonista del receptor humano de la trombopoyetina. Esta molécula se identificó durante una campaña de "screening" de la colección de compuestos químicos de GSK utilizando un ensayo funcional celular. En este sentido, la investigadora Maite de los Frailes, bióloga molecular y directora del grupo de "screening" farmacológico del CIB de GSK en España, señala que "el compuesto demostró tener una actividad comparable al ligando natural, la trombopoietina humana, en múltiples ensayos bioquímicos y celulares".
"Una vez identificadas las primeras moléculas activas o "hits primarios", continúa la experta, "se inició la síntesis de múltiples derivados químicos buscando una posible mejora en la actividad (eficacia), selectividad (seguridad) y propiedades fisicoquímicas de las moléculas (SAR, "relación estructura-actividad") hasta llegar a un compuesto químico optimizado con el que iniciar modelos animales y finalmente ensayos clínicos".
El leader científico del descubrimiento y desarrollo de eltrombopag fue Juan Luengo, un científico español que trabaja en el Departamento de Oncología de GSK en Pennsylvania, en los Estados Unidos. Una parte del desarrollo preclínico de este fármaco fue la que se realizó en el CIB de GSK en Tres Cantos, Madrid.
Eltrombopag (Revolade@) ha sido reconocido como mejor producto biotecnológico en 2009 (Premio Galien USA), por su capacidad para incrementar los niveles de plaquetas sin inhibir la producción normal de anticuerpos en el tratamiento de la trombocitopenia. Maite de los Frailes acentúa que "el Premio Galien USA es uno de los mayores galardones concedidos a la investigación y el desarrollo de medicinas y nuevas tecnologías que consiguen un impacto significativo en la mejora de nuestra calidad de vida y de la atención sanitaria".
-La PTI, una enfermedad huérfana con gran impacto en la calidad de vida
La PTI es una enfermedad caracterizada por el descenso de plaquetas en el organismo y puede tener un fuerte impacto sobre la calidad de vida de los pacientes, ya que pueden presentar con mayor frecuencia hemorragias, sensación de cansancio y limitación de su actividad normal.
En este sentido, la doctora Cristina Pascual Izquierdo, hematóloga del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, afirma que "si el número de plaquetas es muy bajo (la llamada trombocitopenia), como ocurre en determinadas enfermedades como la PTI puede aparecer clínica hemorrágica, a nivel cutáneo, petequia, equimosis ó hematomas ú otras hemorragias mas importantes, siendo la mas grave la hemorragia cerebral.
De esta manera, la enfermedad se manifiesta con mayor frecuencia en edades medias y avanzadas de la vida, siendo en la primera más común entre las mujeres y prácticamente igual la proporción entre hombres y mujeres en la segunda. Sin embrago, la doctora Pascual afirma que "la PTI está experimentando notables cambios en los últimos años, en los que el mejor entendimiento de la enfermedad ha llevado a buscar nuevas estrategias terapéuticas. Recientemente, se ha comprobado que el descenso en el número de plaquetas en la PTI no solo se debe a un aumento de la destrucción, sino también a un insuficiente aumento de la producción plaquetaria".
Estos cambios han impulsado la aparición de nuevos fármacos eficaces en pacientes con PTI, como los agentes estimuladores de la trombopoyesis. La experta cree que la aparición de los nuevos agentes trombomiméticos, "por su eficacia y pocos efectos adversos, está cambiando la estrategia de tratamiento de la PTI. En nuestro país, al igual que en otros, ya se está planteando el uso de estos fármacos como "segunda" línea de tratamiento en pacientes que no pueden someterse a esplenectomía, y que no respondan a otros tratamientos".
En este marco, y como resultado del esfuerzo por la investigación en el CIB, ha surgido eltrombopag, un fármaco huérfano desarrollado en parte por científicos españoles del centro de GSK España. Eltrombopag compensa en cierta medida la destrucción de plaquetas provocada por la enfermedad, llegando a responder incluso hasta un 70% de pacientes que no habían respondido previamente a otras terapias.
"La principal ventaja del fármaco", señala la Dra. Pascual, "es que puede ser administrado por vía oral"; esto lo diferencia de otros fármacos de similar mecanismo de acción, cuya administración debe ser subcutánea, con el trastorno que eso implica para el paciente. La facilidad para iniciar e interrumpir el tratamiento es una gran ventaja, ya que permite un ajuste más sencillo para pacientes y médicos; estas facilidades de manejo supondrán una clara mejora de la calidad de vida y una mayor independencia para los pacientes.
En este contexto, diferentes ensayos clínicos han demostrado que el nuevo fármaco oral de GlaxoSmithKline (GSK), es capaz de reducir el riesgo de hemorragia de estos pacientes, a la vez que permite reducir la dosis de otros tratamientos y una administración más cómoda.
**En la imagen, a la izquierda la doctora Cristina Pascual Izquierdo, hematóloga del Hospital Gregorio Marañón de Madrid; y a la derecha la doctora Dra. Maite de los Frailes, bióloga molecular, directora del grupo de “screening” farmacológico del CIB de GSK en España.