Nuestro reloj circadiano es la manecilla invisible que pone orden en nuestros días y establece el horario para cuando nos sintamos alerta, somnolientos e incluso hambrientos. Cualquiera que haya sufrido un caso grave de desfase de horario o una depresión después del almuerzo puede dar fe de su poder. Aquellos que continúan luchando, por ejemplo, los trabajadores por turnos, corren el riesgo de sufrir daños duraderos a su salud.
Se sabe mucho sobre los genes y las proteínas que componen este reloj pero quedan lagunas por ejemplo de cómo exactamente este reloj regula el sueño, y de el funcionamiento del “reloj maestro” del cerebro que mantiene las células sincronizadas. Varios investigadores de Johns Hopkins se encuentran entre los que trabajan para cerrar las brechas, y recientemente hicieron algunos hallazgos notables.
Aparato de relojería
Cada célula del cuerpo funciona con su propio reloj, cuyos engranajes centrales están formados por dos proteínas llamadas BMAL y la otra acertadamente llamada Clock. Tanto Clock como BMAL funcionan activando genes para que produzcan otras proteínas. Cuando los niveles de dos de esas proteínas, Period y Cryptochrome, aumentan, comienzan a inhibir la actividad de Clock y BMAL y al mismo tiempo reducen sus propios niveles. “Es un circuito de retroalimentación negativa que se ejecuta en un ciclo de 24 horas”, dice Mark Wu, profesor asistente de neurología, medicina, medicina genética y neurociencia. “Juntos, Clock y BMAL controlan la producción de miles de genes provocando su propio ciclo”.
Pero aunque los engranajes se entienden bastante bien, queda una pregunta fundamental: ¿Cómo nos dice el reloj cuándo dormir? Buscando una respuesta, Wu y su equipo examinaron miles de moscas de la fruta mutantes para encontrar una cepa con insomnio. Descubrieron que el culpable era una mutación en un gen al que llamaron “Wide Awake”. En las moscas normales, la proteína de Wide Awake aumenta en concentración a lo largo del día, alcanzando su punto máximo al anochecer. Esto hace que las células cerebrales sean más sensibles a una molécula llamada GABA, que tiene un efecto calmante. Para averiguar si Wide Awake está presente y es igualmente importante en animales superiores, Wu se asoció con Seth Blackshaw. Descubrieron que los ratones tienen el gen Wide Awake y que su proteína se concentra en un fragmento del cerebro del tamaño de una semilla de mostaza llamado núcleo supraquiasmático o SCN. Eso resulta ser una fuerte pista de que Wide Awake está involucrado con los ritmos circadianos y el sueño en ratones, una posibilidad que los dos ahora están investigando más a fondo.
El reloj maestro
Wu llama al SCN “el director de la orquesta”; para Blackshaw, profesor asociado en el Departamento de Neurociencia y el Instituto de Ingeniería Celular, es el “reloj maestro”. Es lo que corrige los relojes de las otras células del cuerpo cuando fallan y los mantiene sincronizados entre sí. Blackshaw llegó al SCN por su interés en el desarrollo del cerebro. Cree que una clave para comprender el cerebro es catalogar cómo se activan y desactivan los genes a medida que las células madre llamadas progenitoras neuronales maduran para formar los miles de tipos de células en la materia gris. “Creo que al conocer la historia de una célula, se puede comprender todo lo que necesita sobre su función” afirma. Debido a su pequeño tamaño, el papel exacto del SCN ha sido difícil de precisar, por lo que Blackshaw pensó que era un candidato particularmente bueno para su enfoque de desarrollo.
Trabajando con Samer Hattar en Johns Hopkins y el grupo de Eric Herzog en la Universidad de Washington en Saint Louis, Blackshaw analizó qué genes están activos en diferentes áreas del cerebro de ratones en desarrollo para identificar aquellos que están “activados” solo en el SCN en desarrollo. Uno de los “éxitos” fue LHX1, un miembro de una familia de genes que afectan el desarrollo controlando la actividad de otros genes. Cuando los investigadores apagaron LHX1 en el SCN de embriones de ratón, los ratones adultos carecían de mensajeros bioquímicos distintivos que se ven en el SCN de ratones normales. Los ratones mutantes también tendían a estar activos en momentos aleatorios en lugar de en ciclos regulares de 24 horas.
Blackshaw espera que los mutantes puedan ayudar a arrojar luz sobre las raíces de los problemas de salud que experimentan los trabajadores por turnos y otras personas con trastornos del sueño, que incluyen un mayor riesgo de diabetes, obesidad, depresión y cáncer. También los esta usando en experimentos para identificar proteínas asociadas de LHX1, ya que probablemente también estén involucradas en el control del desarrollo de SCN.
La Luz: El Maestro del Maestro
A diferencia de los relojes moleculares en otras partes del cuerpo que pueden reiniciarse mediante señales externas como la temperatura y el nivel de azúcar en sangre, el reloj maestro del SCN se reinicia predominantemente por la luz. Como estudiante de posgrado, Hattar, ahora profesor asociado de biología con un cargo conjunto en el Departamento de Neurociencia, se interesó en cómo el cuerpo detecta y responde a la luz y la oscuridad, un proceso que resultó ser más complicado de lo esperado. “La gente solía pensar que solo había dos tipos de fotorreceptores, bastones y conos, pero en 1999, un grupo de investigación informó que si eliminas los bastones y los conos por completo, los ratones aún pueden sentir la luz y la oscuridad”, dice Hattar. En su trabajo postdoctoral en el laboratorio de King-Wai Yau, Hattar buscó una explicación. Esa explicación resultó ser un tercer fotorreceptor, llamado células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles (ipRGC).
Algunos de los ipRGC se extendían directamente desde el ojo hasta el SCN, descubrió Hattar. Otros “se proyectan en 23 regiones cerebrales diferentes, afectando el estado de ánimo y el estado de alerta, incluso el aprendizaje y la memoria”, dice. Además de configurar el reloj del SCN, la luz puede afectar los ciclos de sueño independientemente de las señales del reloj maestro, lo que plantea la pregunta de por qué necesitamos un reloj maestro. Hattar cree que el SCN podría haber evolucionado para mantener a los animales en el horario correcto en los momentos en que no podían ver el sol, en días nublados, por ejemplo, o bajo tierra.
Al igual que Blackshaw, Hattar está ansioso por ver qué revelan los ratones mutantes LHX1 sobre los efectos del SCN. Está particularmente interesado en cómo interactúa con otros sistemas oscilantes del cerebro y en descubrir por qué los horarios de sueño irregulares y la exposición a la luz durante la noche tienen efectos de gran alcance en la salud, desde el mal humor hasta un mayor riesgo de cáncer. Explica: “Esperamos que al comprender los ritmos circadianos y los efectos de la luz, eventualmente seremos más capaces de ayudar a las personas a evitar las consecuencias de los horarios interrumpidos que afectan el reloj molecular.
Articulo de Shawna Williams publicado en ingles con el titulo “The time of your life” en: https://www.hopkinsmedicine.org/research/advancements-in-research/fundamentals/in-depth/the-time-of-your-life
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