Enfermedad celiaca del adulto: aspectos prácticos del diagnóstico y tratamiento para el médico de familia.

INTRODUCCIÓN
La enfermedad celíaca (EC), también llamada enteropatía sensible al gluten o esprue no tropical, es un trastornos sistémico causado por la ingesta de gluten (proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno) que afecta a personas predispuestas genéticamente (HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8). Se caracteriza por una gran variedad de manifestaciones clínicas gastrointestinales y extraintestinales dependientes de la exposición al gluten,  presencia de anticuerpos específicos (anti-transglutaminasa, anti-endomisio y anti-péptidos desamidados de gliadina), alteraciones anatomopatológicas características (atrofia vellositaria, hiperplasia críptica y linfocitosis intraepitelial), y respuesta a una la dieta sin gluten que conduce a la desaparición de los síntomas clínicos, normalización de la mucosa intestinal y prevención de las complicaciones.
Tradicionalmente ha sido una enfermedad cuyo diagnóstico se realizaba en la infancia, sin embargo, combinando las manifestaciones clínicas, el estudio serológico y los hallazgos anatomopatológicos, se ha modificado el perfil de pacientes en los que se sospecha y confirma esta enfermedad, hasta el punto que uno de cada cinco nuevos diagnósticos se realizan en la actualidad en personas mayores de 65 años.
En la actualidad, la mejor estrategia para mejorar el diagnóstico precoz de la EC es un mayor conocimiento de las diversas formas de presentación de la enfermedad y una búsqueda activa de casos, centrada en los grupos de riesgo, mediante el uso de las pruebas de laboratorio pertinentes. En este sentido, la EC plantea un importante reto para el médico de familia, ya que la Atención Primaria es el entorno más adecuado para la búsqueda activa de personas en riesgo de EC.

EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la EC  en la que población mundial se estima que es del 0,3-1%, siendo más frecuente en mujeres y  habiéndose también descrito la existencia de una agregación familiar de primer y segundo grado. En Europa la prevalencia en personas de entre 30-64 años oscila entre el 2,4% de Finlandia, 0,7% de Italia y el  0,3% en Alemania. En España la prevalencia se estima que es del 1,4% en niños y 0,3% en adultos. Sin embargo, se sospecha que estos datos están infravalorados, y que los casos diagnosticados son la punta de un iceberg, estimándose que en los países desarrollados por cada caso diagnosticado de EC existen 5 casos sin diagnosticar, ya que es frecuente una afectación intestinal silente u oligosintomática que puede pasar desapercibida.
ETIOPATOGENIA
Se sabe que la ausencia de lactancia materna, la ingestión de cantidades excesivas de gluten, así como la introducción temprana de estos cereales en la dieta de personas susceptibles, son factores de riesgo para el desarrollo de EC. En la etiopatogenia de la EC destacan los siguientes factores:

• Factores genéticos: El factor de riesgo genético más importante es la presencia de una variante de los heterodímeros HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8, fundamentalmente individuos homocigóticos para el primero; en ellos la frecuencia y gravedad de la enfermedad celiaca es mayor, así como la probabilidad de desarrollar linfoma intestinal de células T3.
• Respuesta inmune innata y células T reactivas a la gliadina: En presencia del gluten se producen anticuerpos IgA antigliadina y antiendomisio, siendo la respuesta innata a la gliadina necesaria para desencadenar la respuesta mediada por células T5. En presencia de inflamación mucosa, las células endoteliales y los fibroblastos liberan la enzima transglutaminasa que se une a las proteínas ricas en glutamina que a través de la formación del residuo de glutamida deamidado de la alfa gliadina favorece su unión al HLA DQ2 y DQ8 y estimula finalmente a las células T.

CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD CELIACA
La EC se clasifica en función de las manifestaciones clínicas, los resultados serológicos, genéticos y las alteraciones anatomopatológicas del siguiente modo:
Enfermedad celiaca clásica
Se define por la presencia de síntomas clínicos de malabsorción (diarrea, esteatorrea, pérdida de peso, anemia por déficit de  hierro o retraso del crecimiento), atrofia de vellosidades intestinales y reversión de ambas tras una dieta de al menos varias semanas o meses exenta de gluten. Estos sujetos presentan con mucha frecuencia anticuerpos positivosnfrente a antitransglutaminasa y antiendomisio. Este patrón es frecuente en la edad pediátrica, sin embargo, es excepcional en el adulto.
Enfermedad celiaca atípica
Se caracteriza por no presentar los pacientes síntomas ni signos de malabsorción clásicos, predominado los casos monosintomáticos u oligosintomáticos, bien síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, vómitos, estreñimiento, síntomas similares al síndrome de intestino irritable, distensión abdominal, etc., o síntomas extraintestinales como anemia, elevación de transaminasas, disfunción tiroidea, trastornos de fertilidad, etc. Esta es la forma de presentación de la EC predominante en la edad adulta. Los pacientes presentan igualmente atrofia de vellosidades intestinales y los anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio también suelen ser positivos.
Enfermedad celiaca silente o asintomática
Se caracteriza por la ausencia de manifestaciones clínicas propias de la EC junto a la presencia de anticuerpos positivos y de las alteraciones anatomopatológicas típicas de EC. A su diagnóstico se llega por estudio dirigido tras el diagnóstico de EC en familiares o estudio endoscópico sospechando otra entidad.
Enfermedad celíaca subclínica
Pacientes con un conjunto de síntomas o signos que se hallan por debajo del umbral requerido para promover una investigación clínica que confirme o descarte la presencia de EC.
Enfermedad celiaca latente
Se refiere a aquellos pacientes que desarrollaron una enfermedad celiaca clásica o atípica y tuvieron una biopsia normal  y también a aquellos que fueron diagnosticados de enfermedad celiaca, respondieron a una dieta libre de gluten y, al reintroducirlo, no volvieron a presentar alteraciones anatomopatológicas intestinales.
Enfermedad celiaca potencial
Pacientes con biopsia intestinal normal pero con serología compatible. Es frecuente en familiares de enfermos con enfermedad celiaca.
Enfermedad celíaca refractaria
Persistencia o recurrencia de síntomas y signos de malabsorción con atrofia de vellosidades intestinales a pesar de una dieta sin gluten durante más de 12 meses y tras haber excluido otras causas de atrofia vellositaria o la presencia de malignidad.

Individuo con riesgo genético de desarrollar EC
Familiares de pacientes con EC que comparten los haplotipos HLA-DQ2 y/o DQ8.
Sensibilidad al gluten no celíaca.

Pacientes con respuesta sintomática al gluten, pero sin evidencia serológica de enfermedad celíaca.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
A continuación se describen los principales síntomas y signos que pueden presentarse en la EC en función de la gravedad y extensión de la afectación mucosa, así como de otras manifestaciones extraintestinales.
Manifestaciones gastrointestinales
Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes son el síndrome de malabsorción en su conjunto y molestias abdominales difusas con flatulencia y meteorismo (rara vez se presenta dolor abdominal franco). Algunos pacientes presentan períodos de diarrea que alternan con fases de normalidad o estreñimiento. Otro subgrupo de pacientes se presentan con pirosis refractaria a fármacos antisecretores, y algunos pacientes con dispepsia y criterios de funcionalidad (ausencia síntomas de alarma y endoscopia negativa).

Manifestaciones extraintestinales
Si bien las manifestaciones gastrointestinales son la forma de presentación clásica de la enfermedad, no son las más frecuentes de la EC del adulto; a menudo sólo observamos astenia, déficit leve de hierro, elevaciones de transaminasas no explicadas en estudios exhaustivos o incluso la ausencia completa de síntomas.
No obstante, los pacientes prácticamente asintomáticos pueden ir desarrollar con el tiempo un déficit nutricional que podrían terminar originando distintas alteraciones :

• Hematológicas: Anemia por déficit hierro, ácido fólico, o vitamina B12; Diátesis hemorrágica por déficit de vitamina K, trombocitopenia debida a déficit de ácido fólico; Trombocitosis por hipoesplenismo.
• Musculo-esqueléticas: Osteopenia/Osteoporosis por malabsorción de calcio y vitamina D; Fracturas patológicas por osteoporosis; Atrofias musculares por hipoproteinemia; Tetania por malabsorición de calcio, vitamina D y de magnesio; Debilidad muscular por hipokaliemia; Artritis de etiología desconocida.
• Cutáneas: Dermatitis herpetiforme como equivalente cutáneo de la EC; Edema por hipoproteinemia; Equimosis y petequias por malabsorción de vitamina K; Hiperqueratosis folicular por malabsorción de vitamina A y complejo B; Lesiones psoriasiformes (enfermedad asociada de origen inmune).
• Neurológicas: Neuropatía periférica y ataxia y por déficit de vitamina B y tiamina.
• Endocrinológicas: Amenorrea, infertilidad, impotencia por malnutrición  y disfunción hipotálamo-hipofisaria; Hiperparatiroidismo secundario déficit de absorción de calcio y vitamina D
• Hepáticas y esplenicas : Elevación de transaminasas de etiología no aclarada; Hipoespelenismo.
• Mentales: Ansiedad, depresión, estados epilépticos, etc.

Además la EC se asocia con frecuencia con otras enfermedades, como:

• Dermatitis herpetiforme (pápulo-vesículas pruriginosas con depósitos de Ig A, presente en 1 de cada 4 pacientes con EC; cursa con anticuerpo anti transglutaminasa positivos y responde a la retirada del gluten)
• Déficit selectivo de IgA (el 10% de estos pacientes tiene EC),.
• Diabetes mellitus ( el 5% de estos pacientes presentan alguna variante de EC).
• Síndrome de Down (casi el 20% de estos pacientes presentan EC).
• Hepatopatía autoinmune (1 de cada 4 pacientes con EC tienen hipertransaminasemia leve, que suele revertir con una dieta exenta de gluten).
• Neoplasias (fundamentalmente linfoma no Hodking, adenocarcinoma de intestino delgado, carcinoma epidermoide de boca y faringe)
• Reflujo gastroesofágico (el 30% de los pacientes con EC presenta síntomas de reflujo que responde a una dieta sin gluten).
• Trastornos reproductivos (menopausia precoz, amenorrea secundaria, menstruación recurrente).
• Pancreatitis aguda y crónica.
• Otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis autoinmune, cirrosis biliar primaria; miocarditis y cardiomiopatía).

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de EC se establece con la combinación de síntomas clínicos y analíticos, pruebas serológicas, hallazgos anatomopatológicos y una buena respuesta a la retirada del gluten en la dieta.

Sospecha clínica
Se debe sospechar EC en todo persona que presente un síndrome de malabsorción sin una clara causa identificada, en aquellos sujetos con historia familiar de la enfermedad, en pacientes con anemia crónica que no responde a la reposición de hierro oral y ante la presencia de enfermedades clásicamente asociadas a la EC.

Estudios serológicos

• Anticuerpos antitransglutaminasa (ATGT): Son los marcadores serologicos más útiles para la detección de la EC en mayores de 2 años con una sensibilidad del 93%  y una especificidad del 96,5%.
• Anticuerpos antiendomisio (AAE): Son marcadores moderadamente sensibles (alrededor del 80%) y altamente específicos (cerca del 100% de especificidad).
• Anticuerpos antigliadina: Los anticuerpos anti gliadina (AAG) han sido en parte reemplazados en el diagnóstico de EC por los anteriores, debido a su mayor utilidad.
• Anticuerpos antipéptido deaminado de gliadina (APDG): Surgieron ante la necesidad de mejorar la sensibilidad y especificidad, de los clásicos anticuerpos antigliadina, usando como antígeno péptidos de gliadina modificados, que emulan los péptidos de gluten de la lámina propia intestinal, sin embargo, aunque los APDG mejoran su rendimiento diagnóstico a los AAG, no superan a ATGT.

Los marcadores serológicos descritos se basan en inmunoglobulinas IgA o bien IgG. En pacientes en los que existe una alta prevalencia pretest de EC, debe considerarse la medición de niveles de IgA, desde el inicio del proceso diagnóstico, y en el caso de confirmarse deficiencia de IgA se deberán incorporar las pruebas basadas en IgG (ATGT-IgG y/o APDG-IgG). Tambien la detección de deficiencia de IgA debe impulsar la evaluación de otras enfermedades que pueden causar atrofia de las vellosidades, como la giardiasis, sobrecrecimiento bacteriano en intestino delgado o inmunodeficiencia variable común.

Hallazgos anatomopatológicos
La anatomía patológica ofrece el diagnóstico de certeza de la EC mediante la demostración de las lesiones características (atrofia vellositaria, hiperplasia críptica y linfocitosis intraepitelial), en sus distintos grados, lo que permite clasificar la enfermedad celiaca desde el punto de vista anatomopatológico según la clasificación de Marsh-Oberhuber. Son necesarias al menos cuatro muestras de duodeno distal o yeyuno proximal. La infiltración linfocítica del epitelio intestinal en ausencia de atrofia de las vellosidades no es específica de EC, por lo que en estos casos tendremos que considerar otras causas.
La cápsula endoscópica no debe utilizarse en el diagnóstico inicial de la EC excepto en  pacientes con serología específica positiva para EC que no deseen o no se les pueda realizar una endoscopia digestiva alta con biopsias.

Estudio genético (HLA DQ2/DQ8)
El factor de riesgo genético más importante en relación con la EC es la presencia del HLA-DQ2 y/o DQ8, fundamentalmente en individuos homocigóticos para el primero. Un resultado negativo para ambos tipos de HLA-DQ hace que el diagnóstico de EC sea poco probable (valor predictivo negativo > 99%). Así pues su utilidad principal, debido a su alto valor predictivo negativo, más que para apoyar el diagnóstico de EC cuando existen otros datos compatibles, es para excluirla cuando no se identifican estos alelos en aquellos pacientes en que la serología e histología no son concluyentes. También puede ser aplicable en el estudio de familiares de primer grado de enfermos celiacos.  También la determinación de HLA-DQ2/DQ8  puede ser útil en determinadas situaciones clínicas que se detallan a continuación:

• Hallazgos histológicos en intestino delgado dudosos (Marsh I-II) en pacientes seronegativos.
• Evaluación de pacientes con dieta sin gluten en los cuales el estudio de EC no pudo realizarse antes de iniciar la dieta sin gluten.
• Discrepancias entre la serología y la histología específica para EC.
• Pacientes con sospecha de EC refractaria donde el diagnóstico inicial de EC permanece en cuestión.
• Descartar EC y minimizar el número de pruebas realizadas en pacientes de alto riesgo como por ejemplo familiares de primer grado o pacientes con síndrome de Down.

Respuesta a la dieta sin gluten
Tradicionalmente, era necesaria para el diagnóstico una biopsia compatible que mejorara con la retirada del gluten en la dieta e incluso volviera a empeorar con su reintroducción. Sin embargo, hoy se asume que una clínica compatible, apoyada por los estudios anteriores, que mejore con la retirada del gluten es diagnóstica de la enfermedad. Es posible la negativización de los marcadores serológicos en algunos pacientes con la retirada del gluten.
En la tabla 1 se exponen los criterios diagnósticos de EC propuestos por Catassi y en la Figura 1 una propuesta de algoritmo diagnóstico.
Tabla 1.- Criterios diagnósticos de enfermedad celiaca. Adaptada de Catassi

Se precisan al menos 4 de 5 o 3 de 4 criterios si no se dispone de los genotipos HLA Una historia familiar de enfermedad celíaca añade evidencia al diagnóstico. 1 Síntomas típicos de EC^a 2 Anticuerpos de clase IgA específicos de EC a títulos elevados ^b 3 Genotipos HLA DQ2 y/o DQ83 ^C 4 Enteropatía compatible con enfermedad celíaca en la biopsia intestinal ^d 5 Respuesta a la dieta sin gluten ^e

^a Ejemplos de síntomas típicos son diarrea crónica, retraso de crecimiento (niños) o pérdida de peso (adultos) y anemia ferropénica. ^b Anticuerpos anticuerpo anti transglutaminasa (ATGT) o anticuerpo anti endomisio (AEM) de clase IgA en pacientes sin déficit de IgA, o bien de clase IgG en pacientes con déficit de IgA. El hallazgo de anticuepos antipéptido deaminado de gliadina añade evidencia al diagnóstico. ^c Su utilidad principal, más que para apoyar el diagnóstico de EC cuando existen otros datos compatibles, es para excluirla cuando no se asocia a estos alelos en aquellos pacientes en que la serología e histología no son concluyentes debido a su alto valor predictivo negativo ^d Incluye lesiones Marsh-Oberhuber tipo 3, Marsh-Oberhuber tipos 1-2 asociadas a la presencia de anticuerpos específicos de EC o Marsh-Oberhuber tipo 1-3 asociadas a depósitos subepiteliales de IgA. ^e Se requiere respuesta histológica en pacientes con serología negativa o asociados a déficit de IgA.

Figura 1.-Algoritmo diagnóstico de la enfermedad celiaca
PRONÓSTICO
El control de síntomas, la adherencia a la dieta sin gluten y la detección precoz de complicaciones deben ser los objetivos del seguimiento de los pacientes con EC tras su diagnóstico. En la mayoría de los casos, tras iniciar una dieta sin gluten los pacientes presentarán una remisión sintomática, serológica e histológica. Por el contrario, el incumplimiento de la dieta conlleva un riesgo de complicaciones e incremento de la mortalidad Las principales incluyen:

• Linfoma intestinal de células T.
• Adenocarcinoma de intestino delgado.
• Cáncer de esófago.
• Linfoma no Hodgkin.
• Osteopenia, osteoporosis y riesgo de fracturas.
• Infertilidad, abortos espontáneos y riesgo de partos prematuros.

CRIBADO DE ENFERMEDAD CELIACA EN ATENCIÓN PRIMARIA 
Actualmente, la búsqueda activa de casos de EC en pacientes con signos, síntomas y/o condiciones relacionadas con la EC es la mejor estrategia para aumentar la detección de EC. En nuestro entorno, el grupo de expertos del Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria recomienda cribado de EC en los adultos y niños definidos como población de alto riesgo: familiares de primer grado de personas con EC, diabetes mellitus tipo 1, enfermedades autoinmunes, mujeres en estudio de infertilidad y abortos de repetición, anemia de causa no aclarada, osteoporosis de causa no aclarada, síndromes de Down, Turner y Williams, y niños con talla baja de causa no aclarada.
TRATAMIENTO 
Dieta sin gluten
El tratamiento de los pacientes con EC se basa fundamentalmente en el mantenimiento de una dieta exenta de gluten, lo que implica la eliminación de todos los alimentos que contienen trigo, cebada, y centeno. Sólo con dieta se puede conseguir una reducción de los síntomas en tan solo unas semanas.
En relación con la avena pura y no contaminada por otros granos que contengan gluten puede ser ingerida con seguridad siempre y cuando se tomen cantidades limitadas. Sin embargo, se debe ser precavido ya que existe una alta probabilidad de que las avenas comerciales puedan estar contaminadas con gluten de otros. 
También se deben tratar, si procede, el déficit de nutrientes asociados poniendo especial atención al hierro, ácido fólico, calcio, vitamina D y vitamina B12, y es importante recordar que los pacientes con EC no tratada presentan una atrofia vellositaria; de ahí que con frecuencia tengan intolerancia a la lactosa, por lo que al inicio del tratamiento se recomienda evitar derivados lácteos.
En la página web de la Federación de Asociaciones de Celiacos de España (FACE)  se puede consultar publicaciones, dietas, consejos y documentos de interés para el paciente con EC.
Otras recomendaciones
Es también importante descartar la osteoporosis y la osteomalacia y, en su caso, prevenir las fracturas osteopénicas Asimismo, hay que prestar atención especial a las enfermedades asociadas para intentar un tratamiento precoz. A causa del hipoesplenismo de muchos de estos pacientes, está recomendada la vacunación antineumocócica. En casos graves con crisis agudas de celiaquía podría ser útil el empleo de corticoides para disminuir la inflamación mucosa.
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