Ensayo aleatorizado de verubecestat para la enfermedad de Alzheimer prodrómica.

Antecedentes: La enfermedad de Alzheimer prodrómica ofrece una oportunidad para probar el efecto de los medicamentos que modifican los depósitos de amiloide en el cerebro antes de la aparición de la demencia. Verubecestat es un inhibidor de la enzima 1 que corta la proteína precursora de amiloide β (BACE-1) que se administra por vía oral y bloquea la producción de beta-amiloide (Aβ). El fármaco no evitó la progresión clínica en un ensayo con pacientes con demencia leve a moderada debido a la enfermedad de Alzheimer.

Metodos: Se realizó un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de 104 semanas para evaluar el verubecestat en dosis de 12 mg y 40 mg por día, en comparación con el placebo, en pacientes con deterioro de la memoria y niveles elevados de amiloide en el cerebro pero cuya condición no cumplía con la definición de caso de demencia. El resultado primario fue el cambio desde el inicio hasta la semana 104 en el puntaje en la Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB; los puntajes varían de 0 a 18, con puntajes más altos que indican peor función cognitiva y diaria). Los resultados secundarios incluyeron otras evaluaciones de la cognición y la función diaria.

Resultados: El ensayo se terminó por inutilidad después de que se hubieran inscrito 1454 pacientes; 485 habían sido asignados para recibir verubecestat en una dosis de 12 mg por día (el grupo de 12 mg), 484 para recibir verubecestat en una dosis de 40 mg por día (el grupo de 40 mg) y 485 para recibir placebo. Un total de 234 pacientes, 231 pacientes y 239 pacientes por grupo, respectivamente, completaron 104 semanas del régimen de prueba. El cambio promedio estimado desde el inicio hasta la semana 104 en la puntuación de CDR-SB fue de 1.65 en el grupo de 12 mg, 2.02 en el grupo de 40 mg y 1.58 en el grupo de placebo (p = 0.67 para la comparación entre los 12 mg grupo y el grupo placebo y P = 0,01 para la comparación entre el grupo de 40 mg y el grupo placebo), lo que sugiere un resultado peor en el grupo de dosis más altas que en el grupo placebo. La tasa estimada de progresión a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer fue de 24.5, 25.5 y 19.3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de 12 mg, el grupo de 40 mg y el grupo placebo, respectivamente (HR para 40 mg vs placebo, 1,38; IC 97,51%, 1,07 a 1,79, no ajustado para comparaciones múltiples), favoreciendo al placebo. Los eventos adversos fueron más comunes en los grupos de verubecestat que en el grupo de placebo.

Conclusiones: Verubecestat no mejoró las calificaciones clínicas de la demencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica, y algunas medidas sugirieron que la cognición y la función diaria eran peores entre los pacientes que recibieron verubecestat que entre los que recibieron placebo.

N Engl J Med 2019; 380:1408-1420 DOI: 10.1056/NEJMoa1812840

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