Esofagitis eosinofílica

INTRODUCCIÓN
La  es un trastorno caracterizado por la presencia de 15 o más eosinófilos en el campo de alta resolución más gravemente afectado de las biopsias endoscópicas esofágicas, asociado a síntomas clínicos característicos, que no responden al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
Se estima que la prevalencia de esofagitis eosinofílica en adultos alcanza el 0,2-2,4%  de la población con una relación varones/mujeres de aproximadamente 3:1.
No se conoce la etiología exacta de la esofagitis eosinofílica, pero se cree que es la consecuencia de una respuesta alérgica mixta mediada y no mediada por IgE a antígenos alimentarios no identificados, y en la que predominan las respuestas celulares no mediadas por IgE. Se cree que, la eosinofilia esofágica que se identifica representa solo una parte de una cascada compleja de interacciones entre los linfocitos Th2, mastocitos, citocinas como la IL-5 y la IL-13, quimiocinas endógenas como la eotaxina-1 y la eotaxina-3, y los eosinófilos.
En varios estudios se ha documentado, especialmente en niños, la resolución de la esofagitis eosinofílica al evitar estrictamente la exposición a antígenos alimentarios, y como posteriormente los síntomas volvieron a aparecer cuando se reintrodujeron los alimentos.
Recientemente se ha descrito el primer locus de susceptibilidad a la esofagitis eosinofílica en 5q22, describiéndose que uno de los genes en este locus, la linfopoyetina estromal del timo (TSLP), se sobreexpresa en muestras de biopsias del esófago de pacientes con esofagitis eosinofílica, en comparación con los controles normales. Hay que saber que, la citocina TSLP se ha relacionado en estudios previos con el asma, la rinitis alérgica y el eccema, convirtiéndose en un gen de interés en la patogenia de la esofagitis eosinofílica.
También otros estudios han aportado evidencias de que los aeroalérgenos pueden desempeñar una función en el desarrollo de la esofagitis eosinofílica, indicando una posible estacionalidad relacionada con aeroalérgenos presentes más frecuentemente en verano y otoño.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las personas afectadas de esofagitis eosinofílica suelen presentar uno o más de los siguientes síntomas: pirosis, regurgitación, dolor epigástrico o torácico, náuseas, vómitos, disfagia, tos, anorexia. Los síntomas pueden ser frecuentes y graves en algunos pacientes, y extremadamente intermitentes y leves en otros. Hasta el 50% de los pacientes manifiestan otros síntomas relacionados con otros procesos alérgicos, como asma, eccema o rinitis. Además, hasta en el 50% de los casos uno o los dos padres tienen antecedentes de alergia.
DIAGNÓSTICO
Panendoscopia oral
La esofagitis eosinofílica debe considerarse en aquellos pacientes que tienen síntomas graves o persistentes de reflujo gastroesofágico, especialmente si no responden a los inhibidores de la bomba de protones, debiéndose realizar una panendoscopia oral para visualizar directamente el esófago y obtener muestras de tejido para el estudio anatomopatológico. La esofagitis eosinofílica se define por la presencia de 15 o más eosinófilos en el campo de alta resolución más gravemente afectado de las biopsias endoscópicas esofágicas. Puesto que la esofagitis eosinofílica se ha descrito como una enfermedad irregular, de acuerdo a la evidencia actual, se recomienda intentar tomar 5 biopsias tanto del esófago proximal, medial y distal; con una biopsia la sensibilidad para el diagnóstico de esofagitis eosinofilica es de 55%, aumentando hasta el 100% con las 5 blops. También deben obtenerse biopsias del antro gástrico y del duodeno para descartar otras enfermedades.
Otras exploraciones
Otros exámenes complementarios a realizar son hemograma, velocidad de sedimentación globular, parásitos, etc. La pruebas radiológicas como el tránsito esofágico baritado estan justificadas ante la presencia de signos de dismotilidad tipo disfagia o impactación del bolo alimenticio. La phmetría esofágica o la impedanciometría pueden estar justificadas para monitorizar o detectar variaciones en el pH esofágico y descartar así la presencia de un reflujo gastroesofágico (RGE) en pacientes con sospecha esofagitis eosinofílica que pudiera explicar los síntomas.
Pruebas de alergia
La mayoría de los pacientes con esofagitis eosinofílica no tienen eosinofilia periférica ni niveles de elevados de IgE. Las inmunoglobulinas IgE específicas a alimentos y neumoalérgenos son útiles en la alergia IgE mediada y en algunas series de adultos se elevan casi en 3 de cada 4 pacientes pero en niños tiene menos utilidad debido a su baja sensibilidad.
Algunos estudios han valorado la utilidad de las pruebas de alergia cutáneas, sobre todo en niños, para la valoración de alergias alimentarias y a aeroalérgenos, que Incluye el prick test cutáneo para reacciones de hlpersenslbllldad tipo I mediadas por IgE y el patch test cutáneo para reacciones de hipersensibilidad tipo IV. Sin embargo, son necesarios más estudios para establecer conclusiones firmes, especialmente en población adulta.
El prick test se realiza aplicando intracutáneamente un stock estándar de extractos de alérgenos  y determinando la reactividad 15 minutos después, comparando con un control positivo de histamina y otro negativo con suero. El patch test se realiza empleando varios alimentos disueltos con suero salino isotónico y luego poniéndolos en un parche en la espalda del paciente durante 72 horas. A las 72 horas se evalúa al paciente considerándose positivo el hallazgo de eritema, pápulas o vesículas.
Se está investigando como biomarcador no invasivo el uso de una combinación del recuento absoluto de eosinófilos en la sangre periférica, las concentraciones de la neurotoxina derivada de eosinófilos y la eotaxina-3, pero actualmente estas pruebas no tienen la sensibilidad ni el valor predictivo negativo necesarios para la práctica clínica.
Diagnóstico diferencial
En la tabla 1 se recogen las entidades con las que debe realizarse el diagnostico diferencial de la esofagitis eosinifilica .
Tabla  1.- Diagnóstico diferencial de la eosinofilia esofágica.

– Reflujo gastroesofágico – Enfermedad inflamatoria intestinal – Alergia alimentaria – Gastroenteritis eosinófila – Celiaquía – Infección parasitaria – Enfermedad del tejido conjuntivo – Alergia farmacológica – Síndrome hipereosinófilo – Enteropatía autoinmunitaria – Esofagitis por Candida – Esofagitis vírica (herpes o citomegalovirus [CMV]) – Síndrome de Churg-Strauss

Entre los diagnósticos diferenciales, es de particular importancia la distinción entre la esofagitis eosinofílica y la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE); como puede haber superposición histológica entre los pacientes con esofagitis eosinofilica y los que tienen ERGE, es importante excluir el reflujo gastgroesofagico como una causa de la inflamación del esófago. El reflujo ácido puede causar eosinofilia esofágica significativa, existiendo algunas evidencias de que la medición del nivel de eotaxina 3 en las muestras de biopsia, por inmunohistoquímica o reacción en cadena de la polimerasa, puede ser un parámetro útil para diferenciar la esofagitis eosinofilica de la ERGE.

TRATAMIENTO
Las evidencias disponibles sobre la eficacia del tratamiento de la esofagitis eosinofílica son limitadas, basándose en la experiencia clínica, series de casos y pequeños estudios y no está claro si el objetivo final debe ser el alivio sintomático o si es necesaria la resolución del infiltrado eosinofílico. En la figura 1 se presenta un algoritmo de tratamiento.
Figura 1.- Algoritmo de tratamiento de la esofagitis eosinofílica

Tratamiento con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)
Aunque la mayoría de los investigadores no cree que la exposición esofágica al ácido sea la etiología de la esofagitis eosinofílica, sin embargo, como se ha comentado anteriormente, puede haber una superposición histológica entre los pacientes con esofagitis eosinofílica y los que tienen ERGE, y además, la gravedad de los trastornos de la mucosa y la submucosa que se observan en la esofagitis eosinofílica suele producir reflujo ácido secundario y es importante excluir el reflujo ácido como una causa de la inflamación del esófago. Por lo tanto, se debe prescribir un IBP a los pacientes en los que se sospecha esofagitis eosinofílica para que pueda excluirse la ERGE.  Así, los pacientes con sospecha de esofagitis eosinofílica deben tratarse durante 8-12 semanas con un IBP antes de proceder al diagnóstico histológico para eliminar la ERGE como un posible diagnóstico. La dosis para los adultos es de 20-40 mg hasta dos veces al día. 
Tratamiento dietético
Con ella se trata de evitar el tratamiento farmacológico, pero esta terapia tiene riesgos potenciales debido al uso de dietas elementales ricas en aminoácidos pero bajas en otros nutrientes, con riesgo de desnutrición; además, son difíciles de seguir por los pacientes, más aún cuando requieren sonda nasogástrica, lo que implica además riesgo de aversión a la comida.
Se han evaluado diferentes tratamientos dietéticos: a) restricción de algunos alimentos en base a los resultados de las pruebas cutáneas de alergia; los huevos, la leche y la soja son los principales alérgenos identificados; b) Empleo dietas elementales basadas en aminoácidos libres del jarabe de maíz y triglicéridos de cadena mediana; c) Eliminación de los 6 alimentos que causan alergia más frecuentemente (lácteos, huevos, trigo, soja, cacahuetes, pescados/mariscos). Entre estas medidas se ha encontrado más aceptación (efectiva en más del 70% de los pacientes tanto en la respuesta clínica como histológica) y menor coste con la dieta de eliminación de seis alimentos y la identificación del posible alimento causal con la reintroducción paulatina; los alimentos responsable más comunes han sido la leche y el trigo en 50% de los casos.
Corticoides sistémicos y tópicos
Diferentes estudios han demostrado la efectividad de los corticoides sistémicos, evidenciándose una mejoría clínico-histológica. En los estudios más recientes se administró prednisona entre 1,5-2 mg/ kg/día durante un mes. Se evidenció mejoría sintomática al 8º día de  media, con una mejoría histológica clara en la cuarta semana. Sin embargo en el 40% de los pacientes se registraron efectos adversos y se demostró una recaída en 45% al suspender el tratamiento. En la actualidad, si bien, los corticoides sistémicos no parecen tener un papel primordial  en el tratamiento crónico de la esofagitis eosinofílica, debido a los considerables efectos adversos, especialmente en niños, sí parecen tener un papel importante en el tratamiento agudo de procesos, en que es necesario lograr una remisión rápida de la inflamación esofágica, como la esofagitis eosinofílica con disfagia, riesgo de perforación esofágica, pérdida de peso importante o fracaso de otras terapias.
En diversos estudios se ha demostrado la efectividad, tanto en niños como en adultos, de los corticoides tópicos. Con tasas de respuesta sintomática e histológica de 50%-100% en un periodo de máximo de 4 meses. La duración de tratamiento estándar es de 6-8 semanas. Sin embargo no se ha evaluado su eficacia como tratamiento crónico. 
Hasta el momento no se han desarrollado corticoides específicos para la administración esofágica, utilizándose corticoides inhalados sin aerocámara, que se deben tragar, no aspirar, y para los que se recomienda no comer ni beber alimentos durante media hora post administración. La dosis recomendada de fluticasona es de 440-880 mcg/día en niños y 880-1760 mcg/día en adultos, dividido en 2-4 dosis. En general, con los esteroides tópicos mejoran tanto los síntomas como los hallazgos histológicos; sin embargo, una vez suspendidos son frecuentes las recaídas. Los resultados en tratamiento crónico han sido similares con la fluticasona 220 µg (un puff) 2 veces al día que con con fluticasona (440 µg (dos puff) 2 veces al día). No se ha establecido la seguridad a largo plazo de este tratamiento, pero se han descrito candidiasis esofágica y esofagitis por herpes; además, las dosis de fluticasona mayores de 440 µg al día pueden tener efectos sistémicos como cataratas y supresión adrenal.
En caso de que la fluticasona no fuese efectiva, otras alternativas son la suspensión viscosa de budesonida (preparado de budesonida mezclado con sucralosa para convertirla en una suspensión) a dosis de 6mg/12 h durante 4 a 6 semanas  o el tratamiento con corticoides sistémicos durante 2 semanas seguida de fluticasona via tópica durante 6 semanas.  
Otros fármacos 
Se han ensayado fármacos como el cromoglicato de sodio y antihistamínicos con poca eficacia clínica e histológica, como para recomendar su uso. 
La azatioprina y la 6-mercaptopurina han mostrado mejoría clínica e histológica en casos aislados de pacientes que tenían una esofagitis eosinofílica dependiente de esteroides,  pero faltan más datos que permitan recomendar este tipo de tratamiento.
También se han utilizado otros fármacos como los antagonistas de los receptores de leucotrienos. En ensayos con pocos paciente tratados con montelukast (10 mg día), se han obtenido respuestas clínicas aceptables sin efectos adversos en el seguimiento a 32 meses, pero no se ha evaluado la respuesta histológica.  Además, los síntomas clínicos del paciente recurren cuando se suspende el fármaco.
Más recientemente se están realizando estudios con terapia biológica. El mepolizumab, el omalizumab, y el infliximab están siendo estudiados pero faltan más datos que permitan recomendar este tipo de tratamiento, siendo muy pocos los pacientes tratados con estos fármacos.
Dilatación esofágica
Puede mejorar la disfagia pero no la inflamación, pudiéndose asociar, además, a complicaciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente: desgarros profundos de la mucosa,  sangrado, perforación esofágica. Este tratamiento se recomienda solamente en pacientes con estenosis sin respuesta al tratamiento médico.
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