Estrategias de tratamiento en niños con nefropatía asociada con síndrome urémico hemolítico

La dieta normosódica y normoproteica regulariza la proteinuria en los dos tercios de los niños con nefropatía leve secundaria al síndrome urémico hemolítico posterior a la diarrea.
IntroducciónEn la República Argentina, el síndrome urémico hemolítico posterior a la diarrea (SUHPD) es la segunda causa más común de insuficiencia renal crónica (IRC) en los niños. El 5% de estos pacientes fallece en la etapa aguda de la enfermedad, el 55% de los enfermos tiene una evolución favorable y el 5% progresa a enfermedad renal terminal. El 35% evoluciona a IRC después de un período variable. En la presente investigación, los autores analizaron este último grupo de pacientes en particular. 
La mayoría de los trabajos en enfermos con SUHPD tuvo por objetivo evitar o retrasar la progresión a IRC, secundaria a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La esclerosis glomerular, añaden los expertos, obedece a la hipertensión intraglomerular y a la hiperfiltración de los nefrones remanentes. La proteinuria es un marcador de daño glomerular y representa un factor patogénico importante en la aparición y en la progresión de la IRC. 
En 2 estudios previos en niños y adultos, la restricción proteica no fue eficaz para reducir el índice de progresión de la nefropatía crónica de diversa etiología y en diferente estadio (II a IV). Por el contrario, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA) parecen reducir la proteinuria y el índice de progresión de la nefropatía. No obstante, no se conoce el efecto de dichos fármacos en los enfermos con nefropatía secundaria a SUHPD. 
En la Argentina, el consumo de proteínas en los niños excede el nivel recomendado en 3 a 4 veces. Probablemente, señalan los expertos, la proteinuria en los pacientes con SUHPD obedezca en parte a este consumo elevado. 
El objetivo de la presente investigación fue determinar el efecto de la dieta y del tratamiento con IECA o con BRA en 137 pacientes con nefropatía leve asociada con SUHPD. Para ello se evaluaron pacientes con un índice de filtrado glomerular (IFG) normal y con proteinuria leve.


Pacientes y métodosEl estudio tuvo un diseño prospectivo y a doble ciego. Fueron revisadas 1 660 historias de 7 hospitales de pediatría con el objetivo de identificar pacientes de menos de 17 años, con proteinuria superior a 20 mg/kg/día, 6 a 12 meses después de la fase aguda del SUHPD, o de más de 5 mg/kg/día posteriormente. Los enfermos debían tener presión arterial e IFG normales. 

Se excluyeron los enfermos con proteinuria de más de 50 mg/kg/día, los pacientes con presión arterial superior al percentil 95 para la edad y los niños con un IFG inferior a 80 ml/min/1.73 m2. Tampoco se estudiaron pacientes con trastornos renales en la ecografía, con tumores, enfermedades sistémicas, potasio por encima de 5.5 mEq/l y con hiperaldosteronismo primario, entre otros criterios de exclusión. Ciento treinta y siete de los 164 pacientes identificados originalmente aceptaron participar en la investigación. La eficacia del tratamiento se valoró mediante la excreción de proteínas en la orina de 24 horas en cada control (mg/kg/día) con la finalidad de conocer el porcentaje de cambio. 

Durante la primera fase de la investigación, los enfermos fueron tratados por 2 meses con una dieta normoproteica para la edad, según las recomendaciones nutricionales. La ingesta total de proteínas fue de 2.5 g/kg/día en los enfermos de 0 a 6 meses, de 2.2 g/kg/día en los pacientes de 7 a 12 meses, de 2 g/kg/día en los niños de 13 meses a < 6 años, de 1.5 g/kg/día en los enfermos de 6 a 10 años y de 1 a 1.2 g/kg/día en los pacientes > 10 años. La ingesta se determinó a partir de un cuestionario y de la excreción de urea en muestras de orina de 24 horas. La dieta también fue normosódica (sólo 1 g de sal agregada por día); se controló mediante la excreción de sodio en orina de 24 horas. Los enfermos recibieron suplementos de hierro y ácido fólico. 
Después de los 2 primeros meses de seguimiento, los niños con proteinuria de más de 5 mg/kg/día fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento (fase II): dieta más placebo (grupo 1), dieta más 2 mg/kg/día de losartán (grupo 2) o dieta más 0.2 mg/kg/día de enalapril durante 7 meses (grupo 3). 
Se tuvieron en cuenta el peso corporal, la talla, la presión arterial y diversos parámetros en plasma: sodio, potasio, albúmina, urea, fibrinógeno, transaminasas, bilirrubina total e indirecta, ácido úrico, fosfatasa alcalina, colesterol, triglicéridos, recuento de glóbulos blancos, hemoglobina y plaquetas, y en orina de 24 horas: sodio, potasio, cloro, creatinina y proteinuria. Los pacientes que presentaron niveles de potasio en suero > 5.5 mEq/l, mareos, irritabilidad permanente, tos, hipotensión ortostática persistente a pesar de la disminución de la dosis de antihipertensivos, exantema o elevación de las enzimas hepáticas (criterios de tipo A) y los enfermos con IFG < 30% respecto de los valores basales, creatinina 2 veces o más por encima del valor inicial, presión arterial < tercer percentil para la edad y el sexo y proteinuria de más de 50 mg/kg/día o sin cambios después de 2 meses de tratamiento farmacológico (criterios de tipo B) fueron retirados prematuramente del estudio. Los enfermos que cumplieron alguno de los criterios mencionados y que recibían placebo fueron asignados a terapia con enalapril. Se registraron los efectos adversos. 
Los valores se expresan como media ± error estándar o como mediana e intervalo de confianza. Las diferencias en la proteinuria entre los tres grupos se valoraron con la prueba de Kruskal-Wallis; el porcentaje de niños con disminución significativa de la proteinuria se evaluó con la prueba de χ2. Las diferencias en otros parámetros se valoraron con la prueba de la t.


ResultadosLa mediana del intervalo entre el diagnóstico de la fase aguda y el reclutamiento fue de 47.5 meses (14 a 155 meses). El 66.4% de los enfermos (91 de 137) respondió favorablemente a la intervención dietaria de la primera fase del estudio: la proteinuria desapareció o se redujo a valores normales en los primeros 2 meses. La mediana de la ingesta de proteínas fue de 55.9 g/día (3.4 g/kg/día) al inicio del estudio y disminuyó a una mediana de 42.68 g/día (2.19 g/kg/día) después de los 2 meses de seguimiento. 

Los 46 pacientes restantes, con proteinuria persistente, ingresaron a la segunda fase de la investigación. La mediana de la ingesta de proteínas al inicio de esta fase fue de 44.54 g/día (2.26 g/kg/día) con disminución a 45.21 g/día al final del estudio (2.03 g/kg/día; p = 0.577). 

La mediana de edad en los enfermos que ingresaron en la segunda fase fue de 16 meses (7 a 85 meses); la oligoanuria se prolongó por 8 días (0 a 16 días) y el seguimiento fue de 3.54 años (0.7 a 14 años). Sólo 3 pacientes fueron seguidos menos de un año; en ellos, la proteinuria fue de más de 20 mg/kg/día. 
Las dosis de losartán y de enalapril fueron de 0.89 a 1.34 mg/kg/día y de 0.18 a 0.27 mg/kg/día, respectivamente. Se registró un descenso significativo de la presión arterial sistólica en los niños del grupo 3: de 91.93 a 81.79 mm Hg (12% de cambio; p < 0.023). Al mes de comenzado el tratamiento, el 71% de los enfermos presentó el nivel más bajo de presión arterial; sin embargo, la disminución de la proteinuria se produjo en diferentes momentos en cada paciente. En el cuarto control, la presión arterial sistólica volvió a los valores basales. La presión arterial diastólica no se modificó en ningún momento. 
En el grupo 1, la proteinuria aumentó en 6 pacientes y desapareció en otros 6 niños, mientras que se redujo en todos los pacientes de los grupos 2 y 3; se comprobó la normalización o la desaparición en el 81.3% y en el 78.6% de los enfermos tratados con losartán o con enalapril (p = 0.015), en orden respectivo. La normalización de la proteinuria se produjo en momentos diferentes, después de comenzada la segunda fase de la investigación. En 11 de los 13 enfermos del grupo 2 la proteinuria disminuyó antes del tercer mes; el momento, en cambio, fue mucho más variable en los niños tratados con enalapril. Se comprobaron diferencias importantes en el descenso de la proteinuria entre los grupos; el losartán fue el fármaco que ejerció el efecto más importante sobre dicho parámetro. Por el contrario, el efecto del enalapril no fue concluyente. Cuatro pacientes del grupo placebo debieron interrumpir la investigación después de la cuarta visita por persistencia o por aumento de la proteinuria; según el protocolo preestablecido, fueron asignados posteriormente al tratamiento con enalapril, fármaco que indujo descensos de la proteinuria. 
Al inicio de la fase II, la depuración de la creatinina estuvo por encima de los valores normales en 5 enfermos (1 del grupo 1, 1 paciente tratado con enalapril y 3 enfermos asignados al losartán). Los valores se normalizaron en 4 niños; en el paciente restante, la función renal nunca se recuperó. Ningún paciente debió ser retirado del protocolo por una caída significativa de la depuración de la creatinina. En el grupo 3 (dieta más enalapril) se comprobó una disminución significativa de la depuración promedio de la creatinina entre las visitas 1 y 4 (105.8 respecto de 94.5 ml/min/1.73 m2, respectivamente; p < 0.007), con normalización hacia la quinta visita. 
Aunque se observaron cambios sustanciales en el recuento de glóbulos blancos en los enfermos tratados con enalapril, ningún paciente presentó neutropenia. No se produjeron efectos adversos graves asociados con los tratamientos. El 75%, 81% y 71% de los enfermos de los grupos 1, 2 y 3, respectivamente, presentaron efectos adversos leves, sin diferencias importantes entre los grupos. Las manifestaciones secundarias más comunes fueron las cefaleas, el dolor abdominal, las infecciones del tracto respiratorio superior y la diarrea.


DiscusiónLos resultados del presente estudio a corto plazo y controlado con placebo indicaron que la reducción de la ingesta de proteínas es una opción terapéutica válida en los enfermos con nefropatía asociada con SUHPD; de hecho, la proteinuria se normalizó en los dos tercios de los pacientes con nefropatía leve, definida por el IFG normal, la presión arterial normal y la proteinuria leve. En los enfermos en que la proteinuria no se normalizó, el agregado de enalapril o de losartán se asoció con efectos beneficiosos. 

En opinión de los autores, la reducción del consumo excesivo de proteínas podría ser de gran ayuda en los niños con nefropatía leve en el contexto del SUHPD; en los pacientes en que la proteinuria no se normalizó a pesar de la intervención dietaria, el agregado de losartán o de enalapril parece ser de mucha utilidad. Aunque el efecto del losartán fue mayor que el del enalapril, los hallazgos no pueden considerarse definitivos, señalan los expertos. El efecto antiproteinúrico del enalapril estuvo influido por cuatro factores: gravedad de la proteinuria, presión arterial, duración del tratamiento y dosis. El efecto más importante y más rápido del losartán podría obedecer al bloqueo directo de los receptores de la angiotensina II, mientras que la acción del enalapril depende de la inhibición enzimática. Los dos tratamientos fueron bien tolerados. 

En conclusión, la disminución de la ingesta de proteínas normaliza la proteinuria en un porcentaje considerable de pacientes con nefropatía leve; el agregado de losartán o de enalapril se asocia con beneficios adicionales.
Dr. Caletti MG, Missoni M, Rasse SM y colaboradoresSIICPediatric Nephrology 26(8):1247-1254, Ago 2011