Wetton comenzó su carrera musical en bandas de rock progresivo iniciáticas como Family, Renaissance y Mogul Trash. En 1972 fue invitado a entrar en King Crimson, reemplazando a Greg Lake como cantante y bajista. Tras la separación del grupo en 1975, se unió a Bryan Ferry en Roxy Music.
Además ser músico de sesión para Brian Eno, Phil Manzanera y Gordon Haskell, Wetton salió de gira con Roxy Music antes de pasar a Uriah Heep. Después fundó el grupo UK, activo hasta 1980 (y de 2011 a 2015). En 1981 formó equipo con el guitarrista de Yes, Steve Howe, y el teclista Geoff Downes y el batería Carl Palmer para formar Asia.
El debut de la banda vendió más de 10 millones de copias con singles tan populares como 'Heat of the moment' y 'Only time will tell' (ambas compuestas por Wetton y Downes). Después, Wetton fue despedido de Asia en 1983 pero volvió en 1985 y se mantuvo hasta su separación de 1987. Tras otro período de vuelta a principios de los noventa, volvió a salir, pero actualmente estaba en activo con Asia desde 2006.