Fármacos empleados en la enfermedad mental grave y función cognitiva

 Autores.S. Martín Pradenas (psicologo), E. Pol Yanguas (farmacéutico)

La plasticidad sináptica se ha postulado como base fisiológica de los procesos de aprendizaje y memoria (DOI:103823/048). La sinapsis es el lugar de acción de los psicofármacos empleados actualmente, y por tanto es razonable postular la interferencia farmacológica con los procesos de aprendizaje.

En la práctica clínica, la aplicación del tratamiento psicofarmacológico se da como primera opción en personas que padecen trastornos mentales y, engloba un amplio abanico de medicamentos, algunos de ellos con una larga experiencia de utilización y con importantes efectos secundarios, frente a otros que se han incluido hace poco en   las intervenciones farmacológica y, presumiblemente, con una mejor tolerancia (Pérez Escudero et al. 2010).

Antipsicóticos. Así mismo, con la intervención farmacológica concretamente la medicación antipsicóticahasta ahora, se ha obtenido poca eficacia en que los resultados hanproporcionado ganancias modestas a moderadas en múltiples dominios cognitivos,independientemente del tipo de fármaco y de su dosis, estos hallazgos indican que el impacto de la medicación convencional sobre la función cognitiva debe ser reevaluado debido a las limitaciones metodológicas que presentan los primeros estudios Además, los antipsicóticos pueden provocarefectos colateralessobre la salud en general y la calidad de vida del paciente con esquizofrenia (Mishara y Goldberg, 2004; Tajima Pozo et al., 2009). Los antipsicóticos de tercera generación, con propiedades agonistas parciales D₂ y 5HT₁y antagonista 5HT₂, se presentaron con promesas de mejoramiento cognitivo en la esquizofrenia (PMID:27383873), pero lo cierto es que, aunque parecen mejorar las funciones motoras como velocidad del habla emporan las cognitivas como fluidez verbal y funciones ejecutivas (PMID:21616975).

Una mejoría cognitiva (fluidez verbal y funciones ejecutivas) de magnitud apreciable asociada a antipsicóticos se ha observado solo en una fracción pequeña de sujetos, 7,5-25%, y parece asociada a os niveles de metoxi-hidroxi-fenilglicol que es un indicador de recambio de las catecolaminas en las sinapsis del SNC (PMIC:31743230). Los efectos adversos extrapiramidales en el caso de los antipsicóticos de primera generación (PMID:10811237), y los efectos metabólicos en el caso de los antipsicóticos de segunda generación (PMID:30568606), parecen mediar, al menos parcialmente, en el efecto deletéreo observado sobre la cognición. Durante un seguimiento de pacientes que habían recibido previamente antipsicóticos durante 1,5años, se observó que aquellos que interrumpieron la toma de estos fármacos mejoraron significativamente más en función cognitiva global que aquellos que continuaron ingiriéndolos durante todo el periodo de seguimiento de hasta 3,5 años, alertando sobre el posible efecto lesivo del uso continuo de antipsicóticos sobre la cognición (PMID:30058511). El declive cognitivo parece asociarse con la carga antipsicótica acumulada, conjunto de antipsicóticos típicos y atípicos (PMID:27888683). El uso de dosis elevadas parece asociarse con dificultades de concentración (PMID:28137432).

Benzodiazepinas. Las benzodiazepinas actúan potenciando los efectos inhibidores del GABA, pero además presentan cierta actividad anticolinérgica. Alprazolam parece producir un descenso en el aprendizaje y el rendimiento mnésico, al parecer reduciendo la fuerza de establecimiento de asociaciones, parece afectar fundamentalmente a la consolidación de recuerdos y menos evidentemente la memoria de trabajo (PMID:23027677). Lorazepam parece causar un empeoramiento de la capacidad de adaptación similar a las lesiones en la amígdala (PMID:28364943). Sin embargo, a diferencia de dosis medias-altas, dosis bajas puntuales de clobazam han mostrado mejorar el resultado de los sujetos en pruebas neurocognitivas de percepción, creatividad, memoria de trabajo e inteligencia (PMID:30587484). Mientras que el uso crónico de benzodiazepinas empeora de manera sostenida en el tiempo los resultados de medidas de la función ejecutiva, vigilia y tiempo de reacción, para la pérdida de memoria implícita se produce cierta tolerancia (PMID:31837049). Por el contrario, en sujetos con depresión, las benzodiazepinas añadidas a la farmacoterapia antidepresiva de base mejoraron los resultados de las pruebas de sustitución símbolos/dígitos, al parecer aumentando la velocidad del procesado de la información, y no parece desarrollarse tolerancia a este efecto (PMID:31154087).

Fármacos anticonvulsivantes y litio. Los fármacos empleados en el trastorno bipolar son conocidos como eutimizantes, suelen actuar a través de la potenciación GABAergica, pero también interactúan directamente con canales iónicos y poseen actividad anticolinérgica. Se han descrito efectos mixtos sobre los diferentes componentes de las funciones cognitivas (PMID:31808104). Los efectos de litio sobre la cognición parecen estar asociados al enlentecimiento psicomotor (PMID:27741027). Tanto litio como valproico deterioran la valoración global de la función cognitiva, ambos afectan negativamente a la memoria verbal inmediata (PMID:17543032), pero este último se asocia con peores resultados en la valoración de la memoria de trabajo que el primero, no encontrándose diferencia entre ellos en las memorias verbal y no verbal, función ejecutiva y rapidez de procesamiento (PMID: 25261261). Lamotrigina ha mostrado un menor impacto cognitivo que valproato, carbamazepina y otros anticonvulsivantes (PMID: 22881296). Los efectos cognitivos de topiramato, que se emplea fuera de indicación en la enfermedad mental grave, parece de la índole de los antiepilépticos más antiguos como carbamazepina (PMID:12599162).

Anticolinérgicos. La escopolamina es un fármaco anticolinérgico que actúa sobre los receptores muscarínicos parece afectar a las funciones cognitivas y psicomotoras de voluntarios sanos (PMID: 20142308). Biperideno un anticolinérgico central empelado para tratar los efectos extrapiramidales de los neurolépticos causa deterioro cognitivo tanto en voluntarios sanos como en enfermos de esquizofrenia, siendo este efecto mayor en los pacientes (PMID: 23373869). Tanto la administración del colinomimético inhibidor de la colinesterasa (PMID: 23568575), como la interrupción de la administración de biperideno fueron capaces de revertir estos efectos cognitivos adversos (PMID: 20828595). Sin embargo, el uso de fármacos anticolinesterasa, añadidos al tratamiento estándar o no mejoró el déficit cognitivo asociado a la depresión (PMID: 30037778) o a la esquizofrenia (PMID: 29762677). Trospio, otro anticolinérgico empleado en el tratamiento de incontinencia urinaria por vejiga neurógena puede causar deterior en las pruebas de aprendizaje verbal, causando retraso en el recuerdo y aumentando el sesgo de recuerdo, pero este efecto suele atenuarse en pocas semanas al desarrollarse tolerancia, sin embargo, persisten efectos cognitivos adversos en las medidas de orientación, memoria y concentración para los que no se desarrolla tolerancia (PMID: 22873491). La actividad anticolinérgica sérica elevada parece asociarse con menor densidad de materia gris en amplias regiones de los lóbulos frontal y mediotemporales, incluyendo las regiones dorsolaterales y prefrontal, alteraciones que parecen mediar con el empeoramiento cognitivo por anticolinérgicos (PMID: 23158779). A la carga anticolinérgica total que reciben los pacientes mentales contribuyen muchos fármacos empleados con indicaciones psiquiátricas diversas, como los antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y anticonvulsivantes (PMID:30379948). Los agonistas nicotínicos, como mecamialmina, no parecen implicados en el deterior cognitivo (PMID: 20960003). Sin embargo, se observa deterioro cognitivo en la abstinencia a nicotina, que puede ser revertida al menos parcialmente por bupropion, una katinona relacionada con las anfetaminas y comercializada como antidepresivo que inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina (PMID: 23726977).

Antidepresivos. El uso de antidepresivos no parece influir en la capacidad cognitiva en pacientes con depresión mayor, uni- o bipolar. En un seguimiento durante 6 años de pacientes diagnosticados de depresión se observó un mayor declive cognitivo entre pacientes con alto nivel depresivo y consumo de fármacos antidepresivos que entre aquellos con similar nivel de depresión que no consumían antidepresivos, pero esta diferencia desapareció al controlar diversas variables de confusión (PMID: 25644319).

Vortioxetina es un fármaco Inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) con capacidad antagonista en los receptores 5HT_3y7y agonista sobre los 5HT_1AyB, al que se le atribuye mejoramiento cognitivo en sujetos con depresión, concretamente mejorando el rendimiento en la prueba de sustitución de símbolos/dígitos y en el de aprendizaje verbal/auditivo (PMID: 25687662 y 24787143), como un efecto diferenciado del efecto antidepresivo pero estos beneficios no han podido ser claramente demostrados (PMID:30826492)(PMID:29673132) (PMID: 235883199, 23588319).Otros medicamentos ISRS o inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) han mostrado mejorar la cognición al mejorar la depresión, por ejemplo, la memoria visual (PMDI:24768252), la memoria verbal y la función ejecutiva (PMID:27712575), la memoria de trabajo (PMID: 27009044).

Tianeptino, agente glutamatérgico, ha mostrado mejorar la memoria verbal y reducir los errores, mejorando la memoria a largo plazo y la capacidad de razonamiento (PMID:24525660). Mientras que ketamina, también con mecanismo glutamatérgico, ha mostrado un efecto claro, rápido y sostenido en la capacidad cognitiva de sujetos con depresión resistente al tratamiento convencional (PMID: 23683309). Los agentes de tipo anfetamínico, que inhiben la recaptación de noradrenalina y dopamina, como lisdexanfetamina o bupropion también se han mostrado procognitivos (PMID:24309905, y 251224683). Mirtazapina (antagonista alfa₂-presináptico) produce inicialmente empeoramiento en el rendimiento psicomotor y cognitivo, pero con el uso continuado se produce tolerancia a estos efectos (PMID: 2358819 y 23661283). Por su parte trazodona (antagonista 5HT2 presináptico) no parece afectar a la cognición ni en las primeras dosis ni al continuar el tratamiento (PMID: 23661283).

Algunos estudios han relacionado la mejoría cognitiva en pacientes depresivos tratados con ISRS con el descenso de la actividad glucocorticoides, al parecer reduciendo la capacidad de estas hormonas de empeorar la memoria de trabajo e incrementar los errores en la misma (PMID: 21944955 y 21958534). El padecimiento de sucesos estresantes parece aumentar la vulnerabilidad a los efectos negativos sobre la cognición de los medicamentos ISRS como escitalopram, pero no de los antidepresivos tricíclicos (ADT) de acción predominantemente noradrenérgica como nortriptilina (PMID: 2069482). La supresión de sueño REM, de movimientos rápidos del ojo, por citalopram (ISRS) o por reboxetina, inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina, no afectó al rendimiento mnésico ni a la flexibilidad cognitiva, funciones que parecen más bien relacionadas con el sueño no-REM, mientas que el sueño REM se relaciona con la memoria procedimental (PMID: 21352389).

No obstante, otros autores encuentran que los síntomas cognitivos asociados a la depresión persisten independientemente de la mejoría de los síntomas afectivos con el tratamiento farmacológico con ISRS o IRSN (PMID:26995298), de modo que constituyen una diana terapéutica no debidamente atendida (PMID: 26801406). Es más, algunos autores han detectado que hasta un 20% de los sujetos tratados con ISRS a largo plazo, por depresión mayor o por trastorno de ansiedad, presentan síntomas de deterioro cognitivo como fatiga, distraibilidad, falta de concentración, pérdida de memoria y apatía; que parecen corresponder a efectos secundarios indeseables de los medicamentos más que síntomas residuales de los trastornos iniciales (PMID:25462418).

En general los antidepresivos añadidos al tratamiento antipsicótico no fueron capaces de mejorar los síntomas cognitivos en la esquizofrenia, y en los estudios en que aparece una mejoría estadísticamente significativa, era pequeño tamaño y carecía de significación clínica (PMID:25240772). Tampoco mejoraron los síntomas cognitivos en sujetos con depresión comórbida con otros trastornos neurológicos (PMID:21558287). Los antidepresivos se asociaron a deterioro en las funciones cognitivas en pacientes con trauma cerebral con y sin depresión (PMID:26828711).

Otros medicamentos: En general los medicamentos empleados en el tratamiento y prevención de los trastornos mentales se han asociado a empeoramientos del rendimiento cognitivo, ya de por si deteriorados por las patologías psiquiátricas de base, especialmente neurolépticos y anticonvulsivantes, pero también algunos antihipertensivos y antidiabéticos, los inhibidores de la bomba de protones y laxantes. Sin embargo, medicamentos como el antiinflamatorio ibuprofeno, los antihipertensivos inhibidores de la convertasa de la angiotensina o el mucolítico n-acetilcisteina, han mostrado propiedades procognitivas (PMID: 27903560 y 26801406).