Hepatitis C crónica

Se incluyen los nuevos agentes antivirales de acción difracta y se espera que en los próximos años se amplíe el espectro de agentes terapéuticos.
Un hombre de 45 años fue sometido a un examen de rutina para el seguro de vida y se observó que tiene un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) de 80 U/ml (rango normal, de 9 a 40) y un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de 110 U/ml (rango normal, de 7 a 52). Tiene como antecedente el consumo de drogas por vía intravenosa. Las pruebas de anticuerpos de superficie de hepatitis C y B son positivas y las pruebas para la hepatitis A y los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana son negativas. Se comprueba que el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) es el 1b y la carga viral es 2.460.000 UI/ml. El hemograma completo es normal, el recuento de plaquetas es de 220 × 10⁹/litro y la ecografía abdominal es normal. ¿Cómo debería manejarse este caso?


El problema clínicoLa infección por el VHC afecta a alrededor de 180 millones de personas a nivel mundial. Es una de las principales causas de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado y una de las indicaciones más frecuentes del trasplante de hígado en el mundo occidental. Hay por lo menos 6 genotipos del VHC principales cuya prevalencia varía geográficamente. El genotipo 1 es responsable de la mayoría de las infecciones en América del Norte, América del Sur, y Europa. El factor de riesgo predominante para la infección por el VHC es el uso de drogas intravenosas. En, EE.UU., los adultos de 20 a 59 años con antecedentes de uso de drogas ilícitas inyectables tienen una prevalencia de la infección por el VHC que supera el 45%. Otros factores de riesgo incluyen la transfusión de sangre antes de 1992, el número elevado de parejas sexuales a lo largo de la vida y la transmisión iatrogénica, incluso a través de la diálisis; en grandes series, el 15-30% de los pacientes no reportan factores de riesgo.
La respuesta inmune del huésped es la que en gran medida determina la erradicación espontánea o la persistencia del VHC (como sucede en la mayoría de los pacientes). Aunque la historia natural de la infección por VHC es muy variable, se estima que el 15-30% de los pacientes con infección crónica sufre la progresión a la cirrosis en las 3 décadas siguientes. Una serie de factores que no son el nivel viral ni el genotipo se asocian regularmente con un mayor riesgo de fibrosis. Los pacientes con cirrosis por VHC requieren la vigilancia de la aparición de complicaciones, como el carcinoma hepatocelular, el cual se desarrolla anualmente en el 1 al 3% de estos pacientes. Debido al elevado riesgo de cirrosis que tienen los pacientes con fibrosis hepática clínicamente significativa (estadio Metavir ≥2 o fase de Ishak ≥ 3) existe un acuerdo generalizado de indicar el tratamiento antiviral. Los datos prospectivos indican que el estadio de la fibrosis predice los resultados clínicos; la incidencia acumulada de 6 años de trasplante de hígado o de muertes relacionadas con el hígado varía de un 4% para un índice de fibrosis de Ishak de 2 a un 28% para un puntaje de Ishak de 6. Debido al intervalo prolongado entre la infección y la aparición de complicaciones, se prevé que la carga de enfermedad relacionada con el VHC aumente varias veces durante los próximos 20 años.
El VHC, un flavivirus recubierto, fue clonado por primera vez en 1989; el ARN viral es de cadena positiva (con aproximadamente 9.600 nucleótidos) y codifica un precursor de una poliproteína de aproximadamente 3.000 aminoácidos. Después de unirse a la superficie de la célula, las partículas del VHC entran en la célula por endocitosis mediada por un receptor. El reconocimiento citosólico de motivos específicos de los productos virales (patrones moleculares asociados a patógenos) induce la producción de interferones y citocinas proinflamatorias, dando lugar al reclutamiento de un complejo de señalización que activa los factores de transcripción.  La expresión posterior del interferón-β, los genes diana del factor 3 regulador del interferón y probablemente interferones lambda (tipo III) inducen los programas de inmunidad innata e impulsan la maduración de la inmunidad adaptativa para el control de la infección.Las actividades coordinadas de las células T CD4+ y las células citotóxicas T CD8 (imprimadas en el contexto de HLA clase II y los alelos I, respectivamente) sobre las células presentadoras de antígeno son de importancia crítica para el control de la infección aguda por VHC. Las mutaciones en los epítopes virales que son el objetivo de las células  citotóxicas T CD8+ pueden permitir que el virus escape a la depuración inmunológica. Otro mecanismo de disfunción de las células T durante la infección crónica es la regulación hacia arriba de los inhibidores de los receptores de las células T agotadas (impedimento funcional).
Estrategias y evidenciasDiagnóstico y estadificación clínicaLa biopsia hepática sigue siendo el estándar para la evaluación de la fibrosis hepática y es útil para el pronóstico y la toma de decisiones. El patrón histológico de la infección por el VHC consiste en la infiltración linfocitaria del parénquima, la formación de folículos linfoides en las áreas portales y los cambios reactivos de los conductos biliares. Sin embargo, la biopsia hepática es costosa e invasiva y se acompaña de riesgo de complicaciones (por ej., 1-5% de los pacientes que se someten al procedimiento requieren hospitalización). Otras limitaciones de la biopsia son el error de muestreo y la variabilidad entre los observadores. Varios métodos han sido utilizados para cuantificar la fibrosis hepática, incluyendo la determinación del índice de la relación AST-ALT/plaquetas (APRI) y las pruebas disponibles en el comercio de algunos o la mayoría de los siguientes biomarcadores: α2-macroglobulina, α2-globulina, γ-globulina, apolipoproteína AI, γ-glutamil transferasa, bilirrubina total y ácido hialurónico.
La sensibilidad y especificidad de estos ensayos para la detección de la fibrosis clínicamente  significativa es de 41-94% y 44-95%, respectivamente; las pruebas son mucho mejores para detectar la fibrosis avanzada y la cirrosis leve a moderada. La combinación de las pruebas (por ej., APRI y FibroSURE o HepaScore) parece aumentar la precisión diagnóstica y podrá eliminar la necesidad de la biopsia hepática en más de la mitad de los pacientes. Los valores de corte óptimo para el establecimiento del diagnóstico preciso de fibrosis pueden variar según las poblaciones, dependiendo en parte de la prevalencia de la fibrosis avanzada.
ManejoTratamiento antiviral con interferónSe han logrado importantes progresos en el tratamiento de la infección por el VHC. El objetivo terapéutico es prevenir las complicaciones y la muerte. Independientemente de la etapa de la fibrosis, los síntomas extrahepáticas de dicha infección (por ej., crioglobulinemia) son una indicación de tratamiento. Durante la última década, sobre la base de datos obtenidos de ensayos aleatorizados, el interferón pegilado (peginterferón) combinado con ribavirina se convirtió en el tratamiento estándar para todos los genotipos del VHC.
En comparaciones cabeza a cabeza, los dos peginterferones aprobados han mostrado una eficacia equivalente y un perfil de seguridad similar. El 40-50% de los pacientes con genotipo 1 tratados con peginterferón con dosis por peso estándar de ribavirina (1.000-1.200 mg/día) durante 48 semanas, tienen una respuesta virológica sostenida (definida como un nivel indetectable de ARN del VHC durante las 24 semanas posteriores al cese del tratamiento antiviral). Un curso terapéutico más corto y una dosis más baja de ribavirina se asocian con tasas más bajas de respuesta virológica sostenida (y mayores tasas de recaída). Por el contrario, los pacientes con los genotipos 2 o 3, que en Estados Unidos corresponden aproximadamente a la cuarta parte de los infectados por el VHC, tienen tasas de respuesta virológica sostenida del 70 al 80% después de tomar peginterferón y ribavirina en dosis reducida (800 mg/día) durante 24 semanas. En la gran mayoría de los pacientes, la respuesta virológica sostenida se asocia con la curación permanente.  

Predictores de respuesta favorable al tratamiento con peginterferón y ribavirina
Características generalesVHC que no sea del genotipo 1
Nivel viral basal bajo
Raza blanca
Genotipo IL-28B*
Ausencia de fibrosis
Peso corporal <85 kg
Edad <40 años
Sexo femenino
Cociente ALT ≥ 3 †
Respuesta inmune VHC específica
Antes del tratamientoAusencia de resistencia a la insulina y de esteatosis
Uso de estatinas
Durante el tratamientoRespuesta durante el tratamiento (RVR o RVT) ‡
Adherencia al tratamiento
Dosis estándar de ribavirina

* El alelo C (vs. T) es ventajoso para el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs129789860; el alelo T (vs. G) es ventajoso para SNP rs8099917.
† El cociente ALT es el promedio del nivel sérico de ALT, dividido por el límite superior del rango normal.
‡ Una respuesta virológica rápida se define como un nivel indetectable del ARN del VHC (<50 UI/ml) en la semana 4 del tratamiento. Una respuesta virológica temprana se define como una disminución en el nivel de ARN del VHC de al menos 2 log₁₀ UI/ml o la ausencia total en el suero de ARN VCH en la semana 12 del tratamiento.

Independientemente del genotipo infectante, la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida es menor entre los pacientes con un tratamiento previo que tenían un nivel elevado de ARN VHC (>600.000 UI/ml en algunos estudios y >800.000 UI/ml en otros) y mayor entre los pacientes con una mejor adherencia al tratamiento (recibieron el 80% del total de las dosis tanto de interferón como de ribavirina durante el tiempo previsto). La adherencia al tratamiento es problemática debido a la gran cantidad de efectos secundarios (fiebre, síntomas gripales, dolor de cabeza, citopenias, fatiga, anorexia, depresión y ansiedad).
Un predictor importante de la probabilidad de respuesta es la cinética viral durante el tratamiento y se utiliza para guiar su duración. Una respuesta virológica precoz se define como una disminución del nivel de ARN VHC de al menos 2 log₁₀ UI/ml o la ausencia total de ARN VHC en el suero en la semana 12 del tratamiento. La falta de respuesta tiene un valor predictivo negativo muy elevado de respuesta virológica sostenida. Entre los pacientes con genotipo 1 que no recibieron tratamiento con anterioridad, más del 97% de los que no tienen una respuesta virológica precoz no tendrá una respuesta sostenida. Una respuesta virológica precoz, definida como un nivel de ARN VHC indetectable (<50 UI/ml) en la semana 4 del tratamiento predice una respuesta virológica sostenida e identifica a los pacientes en los que el tratamiento puede ser más corto sin comprometer la respuesta virológica. Un  metanálisis reciente de 7 ensayos clínicos aleatorizados ha demostrado que los pacientes infectados con el genotipo 1 - con un nivel basal de ARN VHC bajo (<400.000 UI/ml) - que tienen una respuesta virológica precoz pueden suspender el tratamiento a las 24 semanas en lugar de seguir durante las 48 semanas que indica que el tratamiento estándar. Una reducción de la duración del tratamiento tiene el beneficio agregado de disminuir los costos y los efectos colaterales.
Otro factor importante que influye en la respuesta al tratamiento antiviral es la raza. Los pacientes de raza negra tienen tasas significativamente más bajas de respuesta virológica sostenida que los pacientes de raza blanca (28% vs. 52%). Aunque los datos sobre las razones de esta diferencia son inciertos, los últimos estudios sobre la asociación de todo el genoma han mostrado que los polimorfismos de neucleótido simple (SNP) en el cromosoma 19, en o cerca del gen de la interleucina 28B (IL-28B, que codifica el interferón lambda-3) son altamente predictivos de éxito del tratamiento antiviral. En un análisis ajustado por otros factores de predicción, las posibilidades de curación fueron más del doble en presencia del carácter homocigótico del alelo C en el SNP rs12979860, comparado con el genotipo TT (78% para el genotipo CC; 38% para el genotipo CT y 26% para el genotipo TT). El alelo C es mucho más frecuente en las poblaciones de raza blanca y asiática que en las poblaciones de raza negra. Por otra parte, en el estudio Viral Resistance to Antiviral Therapy of Chronic Hepatitis C, (VIRAHEP-C), que incluyó a pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC, la respuesta al tratamiento previo con células T CD4+ VHC específicas fue significativamente menor en los pacientes de raza negra que en los pacientes de raza blanca y se correlaciona con tasas más bajas de respuesta virológica sostenida. Este estudio también mostró que el nivel de expresión del receptor 1 de muerte celular programada (PD-1), cuyos niveles más elevados reflejan un deterioro funcional mayor de las células T CD8+ VHC específicas, se asoció inversamente con la probabilidad de una respuesta virológica sostenida.  Agentes antivirales de acción directa
La identificación molecular de las características virológicas y el ciclo vital del VHC ha permitido el desarrollo de agentes antivirales de acción directa, con el fin de conseguir mayor eficacia y menos efectos negativos en comparación con los regímenes con interferón. Todas las enzimas del VHC, esenciales para su replicación, son objetivos potenciales. Están en vías de desarrollo los inhibidores de la serina proteasa no estructural 3 (NS3). Además de inhibir la replicación, la inhibición de la serina proteasa bloquea la capacidad de la serina proteasa NS3/4A para clivar la poliproteína del VHC y el estimulador del promotor del interferón β, restaurando de este modo la señalización inmunitaria innata dentro de los hepatocitos. Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó 2 inhibidores de la proteasa, el telaprevir y el boceprevir.
En los estudios Protease Inhibition for Viral Evaluation 1 (PROVE1) y PROVE2, en los que participaron pacientes infectados con el genotipo 1 del virus que no habían recibido previamente tratamiento, las tasas de respuesta al telaprevir, un inhibidor de la NS3/4A de biodisponibilidad oral combinado con peginterferón-ribavirina y administrado durante 12 semanas seguido por un período adicional de 12 semanas (duración total del tratamiento antiviral, 24 semanas) fueron del 61% y 69%, respectivamente. En comparación con la terapia estándar con peginterferón-ribavirina, la adición de telaprevir dio como resultado menor tiempo medio para alcanzar un nivel de ARN VHC indetectable (<30 días vs. 113 días). Los efectos secundarios principales del telaprevir fueron erupción cutánea, prurito, anemia y síntomas gastrointestinales. La presentación de una recaída viral (un nivel de ARN del VHC detectable en la semana 24 después del tratamiento en pacientes con respuesta de fin de tratamiento) en el 48% de los pacientes que no recibieron ribavirina pone de relieve el papel fundamental de este agente en la prevención de las recaídas y la aparición de la resistencia al telaprevir.
El estudio aleatorizado ADVANCE (New Directions in HCV Care: un estudio de telaprevir en pacientes con hepatitis C vírgenes de tratamiento) en fase III  incorporó la respuesta al tratamiento adaptada a la duración del tratamiento adicional con peginterferón-ribavirina. El telaprevir y el peginterferón con ribavirina fueron administrados durante las primeras 12 u 8 semanas, seguido de 4 semanas de placebo. La respuesta virológica precoz extendida fue definida como un nivel de ARN VHC indetectable (<25 UI/ml) en la semana 4 y la semana 12 de tratamiento; los pacientes que no tuvieron una respuesta virológica rápida extendida recibieron peginterferón-ribavirina durante 36 semanas más, haciendo un total de tratamiento de 48 semanas. Más de la mitad de los pacientes tratados con telaprevir tuvieron una respuesta virológica rápida extendida y, en estos pacientes, el tratamiento durante 24 semanas se asoció con una tasa de respuesta virológica sostenida superior al 80%. Como en todos los estudios de telaprevir, el fracaso virológico fue más común en los pacientes con genotipo 1a que en los pacientes con genotipo 1b. El estudio REALIZE (Retreatmente of Patients with Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) mostró que el agregado de telaprevir al tratamiento peginterferón-ribavirina aumentó significativamente la tasa de respuesta virológica sostenida en los pacientes que habían recibido tratamiento previo, sobre todo en los que habían sufrido una recaída (pacientes con un nivel  indetectable de ARN VHC al final de un ciclo previo de peginterferón-ribavirina, pero con un nivel detectable de ARN del VHC después).
Los estudios Serine Protease Inhibitor Therapy 1 (SPRINT-1) y SPRINT-2 han demostrado la eficacia del boceprevir combinado con el peginterferón alfa-2b y ribavirina en los pacientes infectados con el gentoipo 1 sin tratamiento previo mientras que otro informe publicado demostró la eficacia de este régimen en pacientes previamente tratados. Estos ensayos incluyeron grupos con una fase introductoria de 4 semanas de peginterferón-ribavirina antes de agregar el boceprevir, con el fin de reducir los niveles virales y, teóricamente, el riesgo de aparición de mutaciones resistentes a los medicamentos. El SPRINT-2 utilizó  una estrategia antiviral guiada por la respuesta; a los pacientes cuyas pruebas de ARN VHC fueron negativas en la semana 8 y se mantuvieron  así hasta la semana 24 se les administró boceprevir con peginterferón-ribavirina durante 24 semanas, después de la fase de inicial. Las tasas de respuesta virológica sostenida fueron 63% y 66% de los pacientes que recibieron un total de 28 o 48 semanas de tratamiento, respectivamente, con tasas más elevadas entre los sujetos de raza blanca comparados con los de raza negra. En los pacientes en quienes el nivel de ARN VHC disminuyó a menos del 1,0 log₁₀ UI/ml en la fase inicial tuvieron tasas significativamente más elevadas de fracaso virológico. Los efectos secundarios principales del boceprevir fueron la anemia (que en muchos pacientes requirió el tratamiento con análogos de la eritropoyetina) y la disgeusia, que parece ser más común de lo que se informó para el telaprevir, y la erupción cutánea, menos frecuente que en los estudios de telaprevir.
Los modelos matemáticos han proyectado que, si la tasa de respuesta al tratamiento antiviral aumenta al 80%, lo que parece ser probable en el futuro, el tratamiento de la mitad de las personas infectadas podría reducir los casos de cirrosis en un 15%, los casos de carcinoma hepatocelular en un 30%, y las muertes por enfermedad hepática en un 34%, después de solo 10 años.
Áreas de incertidumbreLa elastografía transitoria es una nueva técnica no invasiva que mide la rigidez hepática mediante la evaluación de la velocidad de una onda transversal creada por una vibración transitoria. Ya se han definido los umbrales de una probabilidad elevada de fibrosis clínicamente significativa (Metavir ≥ 2). La técnica tiene una tasa mayor de fracaso en los obesos, y no ha sido aprobada por la FDA. Si las modificaciones de las tecnologías existentes (por ej., la tomografía computarizada y la resonancia magnética) mostrarán diferencias sensibles de los niveles de fibrosis hepática requiere más estudio.
A pesar de que es probable que el tratamiento con peginterferón y ribavirina siga siendo la base del tratamiento antiviral en el futuro previsible, se espera que en los próximos años las opciones terapéuticas experimenten una rápida expansión. Es necesario definir la combinación óptima de los agentes (incluyendo los inhibidores de la polimerasa, nucleósidos y no nucleósidos, los inhibidores de la proteasa NS4B y NS5A, los moduladores de la respuesta inmune y los medicamentos que interfieren con el metabolismo de los lípidos, esencial para el ensamblaje y la maduración de las partículas del VHC) y la duración de la terapia, con el fin de maximizar las tasas de respuesta virológica sostenida y reducir al mínimo el riesgo de desarrollo de resistencia. En un estudio piloto reciente de una combinación de agentes antivirales de acción directa sugiere la posibilidad de tratar la Infección por el VHC con interferón-libre, de administración oral. Se necesitan más estudios en los subgrupos de pacientes con tasas de respuesta más baja, incluyendo a los sujetos de raza negra, los pacientes sin respuesta al tratamiento previo, los receptores de trasplantes de hígado y los coinfectados con el VIH, una elevada carga viral basal, fibrosis avanzada o resistencia a la insulina.
GuíasLa American Association for Study of Liver Diseases y la American Association of Gastroenterology han publicado guías para la evaluación y el manejo de la infección crónica por el VHC, pero estas guías fueron emitidas antes de la publicación de los resultados de los ensayos aleatorizados de agentes antivirales de acción directa. Las guías europeas más recientes tienen en cuenta esos resultados y sus recomendaciones generalmente están en consonancias con estas normas.
Conclusiones y recomendacionesEl paciente presentado en este artículo se ha infectado con el VHC genotipo 1, tienen una carga viral elevada y debe ser vacunado contra la hepatitis A debido al mayor riesgo de insuficiencia hepática de los pacientes con hepatitis C crónica; en los pacientes sin evidencia de exposición previa también esta indicada la vacunación contra la hepatitis B. Se deben determinar las posibles contraindicaciones al tratamiento (por ej., depresión); los pacientes deben ser informados sobre los posibles efectos secundarios del tratamiento antiviral. A pesar de que algunos médicos hacen el tratamiento sin realizar una biopsia de hígado, el autor recomienda hacer una biopsia para evaluar el grado de fibrosis. Para un paciente con fibrosis clínicamente significativa (Metavir ≥ 2) se recomienda la triple terapia antiviral con interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa NS3/4A, ya sea telaprevir o boceprevir. Sobre la base de los datos de los últimos ensayos aleatorizados, un régimen inicial razonable sería telaprevir con peginterferón-ribavirina durante 12 semanas. Si las pruebas del ARN VHC fueran negativos en las semanas  4 a 12 (lo que indica una respuesta  virológica rápida extendida), se seguirá el tratamiento solo durante otras 12 semanas con peginterferón-ribavirina, mientras que si no se alcanza una respuesta virológica rápida extendida, el tratamiento con peginterferón- ribavirina debe continuarse durante 36 semanas más. Si  se utilizara el boceprevir, de acuerdo a las nuevas normas de la FDA, se recomienda una fase de inducción de 4 semanas con peginterferón-ribavirina seguida de peginterferón-ribavirina y boceprevir. Si las pruebas para el ARN VHC fueran negativos en las semanas 8 y 24 de tratamiento, el tratamiento se hará durante 24 semanas, haciendo un total de 28 semanas. En cambio, si las pruebas fueran positivas entre las semanas 8 y 24, pero negativas en la semana 24, la combinación de peginterferón, ribavirina y boceprevir debería continuarse por un período adicional de 8 semanas, seguidas de un adicional de 12 semanas de peginterferón con ribavirina (un total de 48 semanas). Por otra parte, si el paciente tiene una fibrosis más leve y se niega a recibir tratamiento, sería razonable esperar y volver a evaluar la indicación de agentes terapéuticos nuevos  disponibles.
Dr. Hugo R. RosenN Engl J Med 2011;364:2429-38.