Incidencia y pronóstico del carcinoma de la glándula paratiroides

Un estudio basado en población en Holanda estimando el diagnóstico preoperatorio.IntroducciónLos carcinomas de la glándula paratiroides son tumores muy raros [1]. Su etiología es desconocida, aunque estudios recientes ha  sugerido un papel importante para el gen HRPT2 (lq25-31) [2,3]. Las mutaciones de ese gen se hallan generalmente en combinación con el hiperparatiroidismo primario y con el síndrome del tumor de mandíbula.
Los carcinomas paratiroideos son generalmente hiperfuncionantes, siendo responsables por sólo el 0,5% al 5% de todos los pacientes con hiperparatiroidismo [4-6]. Menos del 10% de los pacientes no tiene manifestaciones clínicas de hiperparatiroidismo y cerca del 50% de todos los pacientes presenta un tumor palpable en el cuello, litiasis renal u osteoporosis [1,4]. En comparación con los pacientes con enfermedad paratiroidea benigna primaria, los niveles de hormona paratiroidea (HPT) y de calcio sérico son generalmente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo [1,6].
El carcinoma paratiroideo se diagnostica comúnmente después de una cirugía por hiperparatiroidismo primario, cuando el tumor removido muestra características malignas en el examen anatomopatológico. No obstante, la distinción histológica entre un adenoma y un carcinoma paratiroideo puede ser difícil, dado que los adenomas también pueden mostrar actividad mitótica e, incluso, invasión capsular [1,7]. La extensión directa en los tejidos vecinos, invasión vascular y metástasis son, sin embargo, signos claros de carcinoma. La conducta clínica del carcinoma paratiroideo puede variar desde un curso indolente a uno más agresivo, con recidiva en hasta el 79% de los casos [4-8]. En un reciente artículo de revisión, Talat y Schulte [9], describieron un grupo de pacientes con un riesgo de 3,5 a 7 veces mayor de recidiva y muerte.
La resección quirúrgica radical es la única modalidad efectiva de tratamiento, determinando el pronóstico de esos pacientes. Por lo tanto, es deseable distinguir entre enfermedad benigna y maligna antes de la cirugía. La disección del compartimiento central unilateral, consistente en una disección amplia unilateral en bloque de las paratiroides con hemitiroidectomía ipsilateral y limpieza de los ganglios linfáticos centrales, parece brindar la mejor probabilidad de control locorregional del tumor [4]. La quimioterapia y la radioterapia no tienen un rol preciso en el tratamiento del carcinoma paratiroideo, aunque en una serie pequeña de pacientes la ausencia de recidivas locorregionales ha sido atribuida al efecto de la radioterapia adyuvante [8].
El Netherlands Cancer Registry (NCR) ofrece una oportunidad única para estudiar en detalle esta rara enfermedad maligna, en un escenario basado en población, porque los registros regionales del cáncer tienen acceso a los archivos médicos de los pacientes con cáncer en Holanda. Los autores del presente trabajo reportan la incidencia, tratamiento y sobrevidas libre de recidiva y específica para la enfermedad, de los pacientes con carcinoma paratiroideo en Holanda. Asimismo, comparan la presentación clínica de los pacientes con carcinoma paratiroideo, con una cohorte de pacientes con enfermedad paratiroidea benigna solitaria, para distinguir las características clínicas asociadas con una probabilidad aumentada de carcinoma paratiroideo.
MétodosCarcinoma de la glándula paratiroides
Se seleccionaron a todos los pacientes con diagnóstico de carcinoma de la glándula paratiroides en Holanda, entre 1989 y 2003, del NCR. El mismo ha tenido una cobertura completa desde enero de 1989. Se les solicitó a los registros regionales de cáncer que contribuyen al NCR, que recolectaran información adicional sobre los casos consignados en sus registros directamente de los archivos médicos de los pacientes y que brindaran información sobre el seguimiento alejado. Los casos elegibles fueron los carcinomas malignos primarios de la glándula paratiroides (International Classification of Diseases, 10th edition 194.1; International Classification of Diseases for Oncology C75.0 y morfología M8000/3-M8576/3).
Fueron seleccionados inicialmente 43 pacientes. Dos pacientes fueron excluidos del análisis después de revisar su historia clínica. En un paciente se diagnosticó carcinoma de tiroides extratiroideo después de la revisión anatomopatológica y en otro paciente se sospechó el carcinoma paratiroideo pero nunca fue confirmado por anatomía patológica, a pesar de las disecciones reiteradas del cuello por hiperparatiroidismo recurrente. Ese paciente fue perdido del seguimiento alejado en 1997. En 1 de los restantes 41 pacientes, el diagnóstico fue confirmado histológicamente en la autopsia. Dos pacientes se perdieron de la evaluación alejada antes de 2004 (1993 y 1997, con 4,0 y 6,4 años de evaluación alejada, respectivamente). La información sobre el tipo de resección, exploración secundaria y sobre dosis y fraccionamiento de la radioterapia, no fue registrada. Aunque se solicitaron los niveles postoperatorios de HPT, desafortunadamente, esos datos no fueron uniformemente registrados.
Hiperparatiroidismo primario benignoPara los pacientes con hiperparatiroidismo primario benigno, los datos fueron recuperados de una base de datos conteniendo información preoperatoria sobre 200 pacientes consecutivos, que fueron sometidos a cirugía por hiperparatiroidismo primario benigno, entre 1990 y 2003 en el University Medical Center Groningen, un centro terciario de derivación y en el North Netherlands and Martini Hospital en Groningen, un hospital escuela grande, afiliado al University Medical Center Groningen. En 185 de 200 pacientes, la cirugía fue exitosa. De ellos, 164 tenían un adenoma solitario, 14 un adenoma doble y 7 una enfermedad hiperplásica. Para el análisis, se usaron los datos preoperatorios sólo de los pacientes con adenoma solitario.
Análisis estadísticoLos pacientes fueron estadificados como teniendo enfermedad localizada, invasión a estructuras adyacentes, extensión ganglionar regional o metástasis a distancia. La comparación entre los grupos fue realizada con la prueba de Mann-Whitney para variables continuas; se usó la prueba de chi cuadrado o la exacta de Fisher para la comparación de variables categóricas. La habilidad de los niveles séricos de HPT, calcio y creatinina, para diferenciar el carcinoma hiperparatiroideo del hiperparatiroidismo primario benigno fue explorada utilizando el análisis del área por debajo de la curva de característica operativa del receptor (AUC-ROC) y el de regresión logística. Los datos bioquímicos fueron expresados como el límite normal superior, utilizando los límites más altos para cada laboratorio individual. Los valores de corte para los niveles de HPT, calcio y creatinina, fueron determinados basado en el punto Q (el punto en que la sensibilidad iguala a la especificidad) de la ROC. La sobrevida libre de enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la primera recidiva, fuera local o distal. La sobrevida específica para la enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la muerte por carcinoma paratiroideo o con carcinoma paratiroideo. Los pacientes que fallecieron sin recidiva del carcinoma paratiroideo fueron censurados en este análisis. Las sobrevidas libre de enfermedad y específica para enfermedad a 5 y 10 años, fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier y las comparaciones univariables del tiempo de sobrevida por patrones de covariedad, fueron evaluadas usando la prueba de log-rank. El análisis de riesgo proporcional de Cox se empleó para estimar los efectos de los factores pronósticos en la sobrevida libre de enfermedad y en la sobrevida específica para la enfermedad.
ResultadosCaracterísticas de los pacientes
La edad media al momento del diagnóstico fue de 62 años y la edad no difirió entre hombres y mujeres (edad media, 55,6 y 66,0, respectivamente; P = 0,184). Los niveles de calcio preoperatorios estuvieron aumentados en 38 pacientes. De todos los 41 pacientes, 1 tuvo niveles de HPT dentro de los límites normales superiores y 34 se presentaron con hiperparatiroidismo. En 6 pacientes, la presencia de hiperparatiroidismo fue desconocida. Uno de esos pacientes se presentó inicialmente con metástasis de origen desconocido, otro fue sometido a cirugía con diagnóstico de carcinoma tiroideo y 3 pacientes fueron admitidos con hipercalcemia severa. El paciente restante fue admitido con una hipercalcemia leve y antecedentes de litiasis renal. Diecinueve pacientes (46,3%) tenían una masa palpable en el cuello al momento de la consulta.
Diferenciación preoperatoria del carcinoma paratiroideo y el adenoma solitario de paratiroidesAunque los adenomas solitarios ocurren más frecuentemente en mujeres, la incidencia de cáncer paratiroideo estuvo uniformemente emparejada entre los sexos. No hubo diferencia en la edad al momento de la cirugía y en la frecuencia de compromiso renal y esquelético, pero una masa palpable en el cuello fue fuertemente sugestiva para carcinoma paratiroideo, cuando coincidía con hiperparatiroidismo o hipercalcemia. Los niveles séricos de HPT y las concentraciones de calcio fueron significativamente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo, así como el nivel sérico de creatinina. Los niveles séricos de HPT y de calcio transformados logarítmicamente se correlacionaron (Spearman  = 0,49; P < 0,0001), cuando fueron transformados a niveles séricos de HPT y creatinina (Spearman  = 0,31; P < 0,0001). Las AUC-ROC para HPT y calcio (medidas en relación con los límites normales superiores) y creatinina, fueron de 88,7 (95% intervalo de confianza [95% IC], 81,3-96,0), 79,3 (95% IC 70,2-88,4) y 64,1 (95% IC 51,9-76,4), respectivamente. Las AUC no difirieron entre HPT sérica y calcio (P = 0,234), pero tanto la HPT (P = 0,007) como el calcio (P = 0,107), realizados como pruebas aisladas, se desempeñaron mejor que la creatinina aislada. El punto Q para la HPT sérica fue tres veces mayor que el límite normal superior del laboratorio y, para el calcio, fue de 1,5 veces mayor que el límite normal superior. Un nivel de HPT 10 veces o más por encima del límite normal superior, fue altamente predictivo para carcinoma paratiroideo (valor predictivo positivo 81,0%).
La combinación del calcio sérico y de la HPT sérica (ambos transformados logarítmicamente) en un análisis de regresión logística multivariado, sólo aumentó levemente el poder predictivo (AUC, 90,1; P = 0,050) de la HPT sérica. La adición de la creatinina al modelo no mejoró adicionalmente las predicciones (AUC, 90,3¸P = 0,187).

Tratamiento inicial

Cuatro pacientes (9,8%) tuvieron un diagnóstico histológico preoperatorio de carcinoma paratiroideo (3, 4, 5 y 51 días antes de la cirugía, respectivamente). Todos, excepto uno, fueron sometidos a resección del tumor y los 5 pacientes recibieron radioterapia adyuvante. Ninguno recibió quimioterapia. En 14 pacientes, la resección inicial fue incompleta o complicada con diseminación tumoral. De los 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, 3 tuvieron una resección microscópicamente incompleta y en 1 paciente había ocurrido al diseminación tumoral. El paciente restante tuvo una resección inicial incompleta, seguida por una re-resección completa con exploración del cuello y radioterapia postoperatoria. Sólo en 23 pacientes se conocieron los niveles postoperatorios de HPT y en 8 permanecieron elevados. El nivel postoperatorio elevado de HPT no se correlacionó con la completitud de la resección (P = 0.936) (P = 0,140).
Sobrevida libre de enfermedadEl período medio de seguimiento alejado fue de 6,6 años (rango intercuartilar, 4,0-10,7 años). Diez pacientes recidivaron durante el período de seguimiento alejado, aparte de los 2 pacientes que ya se presentaron con metástasis a distancia al momento del diagnóstico. La sobrevida libre de enfermedad a 5 y 10 años fue del 79,0% y 70,8%, respectivamente.
Tres pacientes tuvieron recidiva locorregional, 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 5 pacientes tuvieron tanto recidiva locorregional como a distancia. Las metástasis a distancia ocurrieron en el pulmón (6), huesos (1) y cerebro (1). El tiempo medio entre el diagnóstico y la recidiva fue de 2,3 años (rango intercuartilar, 1,1-3,7 años). La sobrevida media después de la recidiva fue de 2,0 años. Cuatro de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante sufrieron recidivas locales y a distancia.

En un paciente no se pudo probar la recurrencia, aunque los niveles de HPT permanecieron muy altos (> 3 a 10 veces el límite superior normal) durante la evaluación postoperatoria. Ese paciente permanece vivo sin recidiva del tumor, 10,7 años después de su presentación.

Sobrevida específica de la enfermedadDurante el período de seguimiento alejado, 15 pacientes fallecieron. Ocho pacientes murieron a causa de complicaciones del carcinoma paratiroideo metastásico, entando entre ellos 3 de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante. En los restantes 7 pacientes, la causa de muerte fue desconocida en 5, aunque probablemente estuvo relacionada con la edad (edad de muerte: 79, 83, 85, 86 y 89 años). Un paciente falleció en un accidente y otro por cáncer de próstata. Esos 7 pacientes no tuvieron evidencia de recurrencia de la enfermedad durante la evaluación del seguimiento alejado.

La sobrevida específica para la enfermedad a 5 y 10 años fue del 82,5% y 78,9%, respectivamente y la sobrevida global fue de 80,4% y 68,0%, respectivamente.

Factores pronósticosEl predictor más importante de recidiva fue el compromiso tumoral de los márgenes de resección y/o la diseminación perioperatoria del tumor (tasa de riesgo, 5,5: 95% IC, 1,1-27,1). El la regresión multivariada de Cox, además de la cirugía incompleta, un nivel sérico de creatinina de más de 200 µmol/L se asoció con un riesgo aumentado de recidiva (tasa de riesgo 12,7; 95% IC, 1,3-119,4).Sólo el estadio se asoció con la sobrevida específica para la enfermedad. Todos los 4 pacientes que tuvieron metástasis regional o a distancia al momento del diagnóstico fallecieron por su enfermedad.
ComentariosEl carcinoma paratiroideo es un tumor extremadamente raro, con una incidencia de 1,25 por 10.000.000 por año. En un período de 15 años, sólo se diagnosticaron 41 pacientes con cáncer de paratiroides en Holanda. En esta serie, la presencia de una masa palpable en el cuello, junto con hiperparatiroidismo o hipercalcemia, fue altamente sugestiva para el carcinoma paratiroideo. Especialmente, el nivel alto de la HPT y del calcio en suero, fueron predictivos para la ocurrencia de carcinoma paratiroideo. Los autores aconsejan derivar a un centro especializado a los pacientes con niveles séricos de HPT mayores a 3 veces el límite normal superior y niveles de calcio sérico mayores a 1,5 veces el límite normal superior. Los cirujanos expertos deberían realizar la cirugía enfocados en los signos intraoperatorios de cáncer paratiroideo. Además del crecimiento invasivo local o el compromiso ganglionar metastásico, el carcinoma paratiroideo puede ser reconocido intraoperatoriamente como un tumor macroscópicamente grande, duro y blanquecino, rodeado de tejido fibroso, mientras que los adenomas tienden a ser blandos, redondos u ovales, con un color rojizo amarronado [1,10]. Si se sospecha la presencia de un carcinoma, debe considerarse la resección primaria en bloque de las glándulas paratiroideas ipsilaterales con hemitiroidectomía y los tejidos linfáticos vecinos, incluyendo en compartimiento central unilateral/ipsilateral, porque la misma se ha asociado con sobrevida libre de enfermedad prolongada [4,11].
 Comparado con la paratiroidectomía simple, este procedimiento brinda una falla local más baja y una tasa de sobrevida a largo plazo más alta en pacientes con un tumor de relativamente baja malignidad y puede impedir le recurrencia en las lesiones más agresivas [11].
Ciertas características clínicas, incluyendo niveles séricos muy altos de HPT y calcio, una masa cervical palpable, parálisis unilateral de cuerda vocal y la presencia de enfermedad tanto renal como esquelética, se han asociado con el carcinoma paratiroideo. Las mismas pueden ser útiles para distinguir preoperatoriamente los adenomas de los carcinomas [1,12-15], pero en este estudio, los autores cuantificaron además los niveles de HPT y calcio, para apoyar la decisión quirúrgica. Dado que las biopsias preoperatorias, aspirativas para citología o core, están contraindicadas, a causa del riesgo asociado de diseminar el tumor, esas observaciones clínicas son importantes, debido a la dificultad para establecer un diagnóstico preoperatorio de carcinoma paratiroideo. Aunque el análisis mutacional de ADN puede ser útil para la identificación de la enfermedad maligna, aún tiene baja relevancia clínica para el paciente individual.
Busaidy y col. [16], hallaron que el 70% de los tumores mostraban invasión local, lo que puede llevar a una tasa alta de no radicalidad y recidivas locales. Veinticinco pacientes de la cohorte del presente trabajo (61%) fueron diagnosticados con enfermedad localizada, de los cuales 4 pacientes desarrollaron recidiva, 1 después de diseminación perioperatoria del tumor y 2 a causa de una resección inicialmente no radical. Es probable que sólo 23 pacientes (56,1%) tuvieran verdaderamente una enfermedad localizada. En la cohorte, 12 de 41 pacientes (29%) presentaron o desarrollaron recidivas, ya sea al momento del diagnóstico o después de un período medio de seguimiento alejado de 6,5 años. En la serie del MD Anderson, 6 (23%) de los pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 11 (41%) recidivaron localmente o regionalmente, después de un período promedio de seguimiento alejado de 7,9 años [16]. No obstante, en otra serie de casos de una única institución, presentada por Iacobone y col. [6], todos los 19 pacientes incluidos experimentaron recidiva del tumor y el 84% desarrolló metástasis a distancia. Puede haber una posibilidad de derivación selectiva en ese estudio, lo que pudo haber resultado en una serie de casos fuertemente seleccionados sobre pronóstico. En el estudio de Kleinpeter y col. [5], 5 de 23 pacientes (22%) desarrollaron recidiva tumoral después de una período medio de seguimiento alejado de 11,2 años, Esas cifras están más en línea con la tasa de recurrencia del presente trabajo, especialmente cuando se consideran los resultados a largo plazo en ambas series. Los autores del presente trabajo observaron una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 79%, que es de alguna manera más alta, comparada con las tasas de sobrevida reportadas en estudios previos. Sin embargo, esos estudios estuvieron generalmente basados en números más pequeños y en conjuntos seleccionados de pacientes, lo que puede explicar esa diferencia [4,5,7,8,15]. Después del desarrollo de la recidiva tumoral a distancia, la sobrevida es bastante pobre. Al final del estudio, sólo 1 de los pacientes con enfermedad metastásica estaba con vida, en comparación con los 3 pacientes que tuvieron recidiva tumoral local aislada.
En la presente cohorte, 4 de 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante experimentaron recidiva tumoral, de los que 3 fallecieron. Estos datos contrastan con los hallazgos de Munson y col. [8], quienes no reportaron evidencia de enfermedad en los 4 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, provocando la afirmación de que la radioterapia puede resultar en un riesgo más bajo de progresión de la enfermedad locorregional y mejorar la sobrevida causa-específica. La radioterapia adyuvante fue administrada a los pacientes que habían tenido, ya sea una resección inicial no radical o en el caso de diseminación tumoral perioperatoria. Basado en los hallazgos de los autores de este trabajo, deberían atemperarse las expectativas sobre la radioterapia adyuvante. No obstante, la inmunoterapia puede ser promisoria para el tratamiento adyuvante  del carcinoma paratiroideo, porque un estudio reciente mostró un efecto antitumoral significativo después de inmunización con HPT [17]. 
Al igual que otros estudios, el presente fue de naturaleza retrospectiva y tuvo algunas fortalezas y debilidades inherentes. Debido a que se basó en población, no sufrió desvíos por selección o derivación. Asimismo, la comparación de las características de los pacientes con hiperparatiroidismo primario y carcinoma paratiroideo durante el mismo período, resulta en un consejo clínico práctico relacionado con los niveles séricos de HPT y calcio. Una preocupación, cuando se estudian la incidencia y la sobrevida en esos raros tumores, es la imprecisión del diagnóstico y la falta de completitud del registro. Idealmente, se debería re-evaluar la anatomía patológica de todos los casos registrados y para una adecuada muestra grande, de los adenomas paratiroideos diagnosticados en el mismo período. En relación con las tasas excelentes de sobrevida libre de enfermedad y de sobrevida específica para la enfermedad, en los pacientes con aumento relativamente bajo del nivel de HPT, es posible que alguno de esos casos fueran tumores con un bajo potencial maligno.

En conclusión, los clínicos deberían estar alertas sobre el carcinoma paratiroideo en pacientes con niveles marcadamente elevados de HPT (> 3 veces el límite normal superior), hipercalcemia profunda y/o masa palpable en el cuello. La rareza de esa enfermedad requiere tratamiento por parte de cirujanos endocrinológicos experimentados, preferiblemente en un centro de excelencia en cirugía (para) tiroidea.

Schaapveld M, Jorna FH, Aben KKH, Haak HR, Plukker JTM, Liks TPAm J Surg 2011; 202(5): 590-97