Infección por Helicobacter pylori

INTRODUCCIÓN
El descubrimiento del Helicobacter pylori (H. pylori) por los científicos Robin Warren y Barry Marshall en 1982, por su frecuencia, al ser la infección bacteriana crónica mas común en los seres humanos, y su implicación clínica en la enfermedad ulcerosa péptica, el  adenocarcinoma gástrico y el linfoma MALT, ha sido considerado uno de los principales hallazgos de la medicina moderna. En este post se revisa su epidemiologia, las manifestaciones clínicas, los métodos diagnósticos y el tratamiento.
EPIDEMIOLOGÍA 
El H. pylori  es una bacteria Gram-negativa patógena del tracto gastrointestinal. Es la infección bacteriana crónica más común de los seres humanos. Estimaciones conservadoras indican que el 50% de la población mundial está afectada, siendo la infección más frecuente y adquirida a edades más tempranas en los países en desarrollo. Una vez adquirida, la infección persiste aunque puede o no producir enfermedad, siendo un factor esencial en la patogénesis de la enfermedad ulcerosa péptica (prácticamente el 100% de las úlceras duodenal y el 70-80% de las úlceras gástricas están producidas por H. pylori), el linfoma MALT (la prevalencia de H. pylori es superior al 90% en los linfomas gástricos tipo MALT de bajo grado y su erradicación se acompaña de la regresión del tumor en estadios precoces) y el adenocarcinoma gástrico (la infección por H. pylori incrementa 9 veces el riesgo de desarrollar un adenocarcinoma gástrico). 
La prevalencia de la infección por H. pylori está estrechamente relacionada con factores socioeconómicos, reflejando unas peores condiciones higiénicas y mayor grado de hacinamiento en la vivienda. En los países en desarrollo la mayoría de los niños se infectan antes de los 10 años, y la prevalencia en adultos llega a ser mayor del 80%. En los países desarrollados la infección por H. pylori es rara antes de los 10 años, aumentando al 10% en la población de 18 a 30 años y llegando a ser del 50% en los mayores de 60 años.  No se ha establecido con certeza el modo de transmisión de H. pylori, pero parece ser que la ingestión oral de la bacterias por contacto persona a persona y vía fecal-oral, a través de aguas contaminadas,  parecen las vías de transmisión más factibles, transmitiéndose principalmente dentro de la familia en la infancia temprana y entre los cónyuges de personas infectadas. También la vía oro-oral ha sido documentada en mujeres africanas que premastican los alimentos para posteriormente dárselos a sus hijos. Otra vía alternativa de trasmisión es a través de endoscopios y sondas gástricas. No se ha descrito transmisión sexual, ni tampoco hay evidencia de que puedan existir vectores en la transmisión de esta bacteria, siendo los seres humanos el principal reservorio de la infección, sin embargo, el H. pylori se ha aislado en primates en cautividad y en gatos domésticos.
Una vez erradicada la bacteria tras un tratamiento efectivo existen dos tipos de recurrencia de la infección por H. pylori. Un primer mecanismo sería la recrudescencia, definida como la detección de una cepa de la bacteria similar a la aislada previamente a la erradicación. El otro mecanismo es la verdadera reinfección, esto es, cuando el paciente es infectado por una cepa distinta de H. pylori. Para diferenciar recrudescencia de reinfección se requiere la detección de distintas cepas bacterianas, bien mediante la reacción en cadena de la polimerasa o el análisis de polimorfismos genéticos. La verdadera reinfección por H. pylori después de la erradicación es infrecuente. La tasa de reinfección se sitúa en países subdesarrollados entre el 2,4 y 6,25% personas por año, por el contrario, la tasa de reinfección en países desarrollados es inferior al 1% personas por año. 
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Actualmente se acepta que H. pylori es responsable de los procesos patológicos que llevan a gastritis crónica,   úlcera péptica, cáncer gástrico y linfoma MALT gástrico. Todos los sujetos infectados desarrollarán gastritis, si bien muchos pueden mantenerse asintomáticos y sólo una pequeña proporción presentan enfermedad clínicamente significativa como úlcera péptica o cáncer gástrico. En la mayoría de los casos, los procesos digestivos tienen una clínica caracterizada por períodos de epigastralgia, ardor, dispepsia, entre otros, pero, en otras circunstancias, la enfermedad debuta con hemorragia digestiva.
Ulcera duodenal
Es más frecuente que la úlcera gástrica, siendo más común en el varón que en la mujer con una incidencia máxima entre los 35 y los 55 años. Son frecuentes los antecedentes de inestabilidad emocional, depresión, ansiedad e irritabilidad. También se deben tener en cuenta trastornos endócrinos: síndrome de Zollingher-Ellison, hiperparatiroidismo, síndrome de adenomas endócrinos múltiples.
Clínicamente se caracteriza de forma típica por dolor epigástrico, precedido por ardor o acidez, que aparece más frecuente antes de la comida (denominándose hambre dolorosa) y por la madrugada, calmándose  con la ingestión de alimentos o antiácidos. Puede acompañarse de nauseas y vómitos, hematemesis o melenas, siendo la hemorragia digestiva una complicación.
Úlcera gástrica
Es menos frecuente que la úlcera duodenal. También es más frecuente en el sexo masculino y aparece entre los 35 y los 64 años.
Clínicamente se caracteriza por dolor epigástrico que tiene periodicidad  horaria, apareciendo después de las comidas y cede espontáneamente antes de una nueva ingestión de alimentos. También se puede acompañar de pirosis, nauseas, vómitos, hematemesis o melenas.
Gastritis atrófica.
Se manifiesta por síntomas dispépticos o dolor epigástrico.
Cáncer gástrico
El cáncer gástrico temprano prácticamente es asintomático. En el cáncer gástrico avanzado, predominan la pérdida de peso y el dolor abdominal, también existen la disfagia, saciedad temprana, vómitos persistentes y anemia por los eventuales sangrados.
Anemia ferropénica 
En ocasiones la forma de presentación es una anemia ferropénica de etiología no aclarada.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LA INFECCIÓN POR H. PYLOR I Tradicionalmente los métodos utilizados para el diagnóstico de la infección por H. pylori se han dividido en invasivos y no invasivos, en función de que precisen o no de la realización de una endoscopia para la toma de biopsias de la mucosa gástrica. La elección de la prueba depende de cuestiones tales como la situación clínica, la indicación o no de panendoscopia oral, el coste, la disponibilidad, la prevalencia de la infección en la población (el valor predictivo positivo de la prueba aumenta al aumentar la prevalencia de la infección), y de factores tales como el uso de inhibidores de la bomba de protones y antibióticos que pueden dar falsos negativos.
Tabla 1.-Pruebas para detectar la infección por H. pylori.

Pruebas con endoscopía •  Histología • Cultivo • Prueba rápida de ureasa (PRU) • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Pruebas sin endoscopía • Prueba de aliento con urea marcada con C¹³ o C¹⁴ • Prueba de antígenos fecales. • Prueba serológica 

Histopatología
Constituye el goldstandard para definir la presencia o ausencia de H. pylori, por sus alta sensibilidad y especificidad, tiñendo la muestra con Giemsa. Debe tomarse la muestra en mucosa antral sana, evitando la región prepilórica y la parte más baja de la curva menor. Aporta información adicional sobre la lesión gástrica (gastritis, atrofia o displasia).
Cultivo
Actualmente no tiene un papel importante en el diagnóstico, debido a su coste, tiempo necesario y escasa disponibilidad, y a que aunque es muy específica su sensibilidad es menor que la de la histología. Es útil en pacientes en los que el tratamiento no ha logrado la erradicación para evaluar la sensibilidad a los-antimicrobianos y orientar el tratamiento posterior.
Prueba de ureasa en biopsia
Constituye el método más rápido, práctico y barato para detectar el H. pylori en pacientes a los que se les realiza una endoscopía. La ureasa producida por el H. pylori convierte la urea a amonio y CO2, lo que modifica el pH del medio y provoca el cambio de color que define la reacción como positiva. Tiene una sensibilidad del 90 a 95 por ciento, y una especificidad del 95 al 100%. Por lo tanto, resultados falsos positivos son inusuales. Sin embargo, resultados falsos negativos pueden ocurrir en pacientes con hemorragia gastrointestinal reciente, con el uso de IBP, antagonistas H2, antibióticos o compuestos que contienen bismuto.  No es un procedimiento válido para confirmar la erradicación.
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
En la actualidad sigue considerándose experimental, aunque por su sensibilidad y especificidad podría transformarse en el método estándar futuro. 
Prueba de aliento en aire espirado (Breath Test) con urea C13 no radiactivo o C14 
Utilizando C14 o C13 no radiactivo, que puede ser leído en un contador de centelleo, se detecta la descomposición, por la ureasa del H. pylori, de la urea marcada ingerida por el paciente. La sensibilidad y la especificidad son comparables a prueba rápida de la ureasa, con la ventaja de poder confirmar la erradicación cuatro semanas después de terminada la terapia, sin necesidad de repetir la endoscopía. Dada la alta especificidad, los resultados falsos positivos son poco comunes, sin embargo los falsos negativos pueden ser observados en pacientes tratados con IBP, bismuto o antibióticos. Para reducir los resultados falsos negativos, el paciente debe estar sin tratamiento antibiótico durante al menos cuatro semanas y sin tratamiento con IBP durante al menos dos semanas.  
Antígenos en heces
La detección de antígenos en heces del H. pylori con anticuerpos monoclonales, a pesar de su alta sensibilidad y especificidad, 95 y 94% respectivamente, no se encuentra disponible con frecuencia. Según muchos expertos debería tener un lugar más prominente, ya que es una técnica barata y no invasiva, aunque el procedimiento de la recogida de heces puede resultar engorroso. También, como la prueba de aliento en aire espirado,  puede dar falsos negativos en pacientes en tratamiento con IBP o administración reciente de antibióticos o bismuto.
Prueba serológica  
Mediante ELISA se detectan IgG o IgA dirigidas contra varios antígenos específicos del H. pylori. La sensibilidad y especificidad de la serología no superan el 90% y no identifica infección activa. Se utiliza como predictor fiable de infección en países en desarrollo (de alta prevalencia), pero su valor predictivo positivo es bajo en países de baja prevalencia (< 20%), lo que daría lugar a un tratamiento inadecuado de un número significativo de pacientes, por lo que no en estos países no se recomienda su utilización. La erradicación del HP se asocia a una lenta pero progresiva caída en los títulos, de modo que la mayoría de las pruebas serán negativas seis meses o un año después de una erradicación efectiva. La reinfección se asocia a una nueva elevación de los títulos. La prueba serológica por digitopunción tiene una baja sensibilidad y especificidad y no puede sustituir la serología por ELISA.
Indicaciones del estudio de infección por H. Pylori
Siempre que se tenga previsto realizar tratamiento en pacientes con resultados positivos para infección por H. pylori, el Grupo Europeo de Estudio del Helicobacter y el Colegio Americano de Gastroenterología recomiendan realizar test para detectar infección por H. pylori en:

• Pacientes con úlcera péptica activa, o antecedentes de úlcera péptica documentada, linfoma MALT gástrico o cáncer de estomago 
• Pacientes con dispepsia: La realización de test de cribado de infección y tratamiento para H. pylori es una estrategia eficaz en pacientes con dispepsia no investigada con endoscopia en personas menores de 55 años, y que no tienen "signos de alarma" (sangrado, anemia, saciedad precoz, pérdida inexplicable de peso, disfagia progresiva, odinofagia, vómitos recurrentes, antecedentes personales de cáncer esófago gástrico previo o antecedentes familiares de cáncer gastrointestinal). 
• Pacientes que están recibiendo o han de recibir tratamiento de mantenimiento a largo plazo con IBP (informe de consenso Maastricht III): Múltiples estudios han confirmado una mayor atrofia del corpus gástrico en pacientes en tratamiento con IBP a largo plazo, y que la erradicación de H. pylori induce la regresión de la atrofia glandular, aunque no se sabe si detener la progresión a gastritis atrófica reduce el riesgo de cáncer gástrico. 
• Prevención primaria de la toxicidad gastroduodenal: Antes del tratamiento con AINEs, especialmente en pacientes en los que se espera que tomen AINEs (incluyendo aspirina) de forma continua durante semanas, meses o años.  
• En pacientes con trombocitopenia inmune: El recuento de plaquetas puede mejorar en los pacientes a los que se les realiza erradicación del H. pylori.
• Pacientes con anemia por deficiencia de hierro sin otra explicación.
• Pacientes con deficiencia de vitamina B-12 sin otra explicación.

En los pacientes asintomáticos, sin historia de enfermedad ulcerosa péptica, y familiares de pacientes infectados por H. Pylori no está justificado el cribado de la infección por H. pylori. Una posible excepción puede ser los pacientes con antecedentes familiares de carcinoma gástrico. 
Decidir qué prueba se debe utilizar en cada situación depende en gran medida de si el paciente requiere una evaluación con endoscopia superior y de las fortalezas, debilidades, y costes de cada prueba: 

• Cuando está indicada la endoscopia, la prueba de primera elección es la prueba de ureasa en la biopsia antral.
• La histología gástrica de rutina generalmente no es necesario y es cara.
• Si la prueba de ureasa en biopsia es negativa, la infección por H. pylori puede ser diagnosticada por la histología, el cultivo (si está disponible), la prueba de aliento, o la prueba de antígenos fecales. La serología también se puede utilizar, pero no distingue de manera fiable entre infección activa y pasada. Además, el valor predictivo positivo de la serología es pobre en las zonas donde la prevalencia de la infección por H. pylori es baja. Por lo tanto, las heces o pruebas de aliento son mejores alternativas a la serología.
• Cuando no está indicada la endoscopia la prueba no invasiva  de elección es el test aliento en aire espirado, con una sensibilidad y especificidad del  88 a 95 por ciento y de 95 a 100% respectivamente.
• Clásicamente las pruebas post-tratamiento solo se recomendaban en pacientes con enfermedad ulcerosa complicada o con síntomas persistentes o recurrentes. Sin embargo, debido a que los costes de las pruebas no invasivas han disminuidos y porque la resistencia a los antibióticos va en aumento, ahora es razonable confirmar la erradicación de la infección mediante un test de aliento en aire espirado en todos los pacientes cuatro a seis semanas después del tratamiento. 

TRATAMIENTO
La finalidad de la erradicación de H. Pylori es curar la enfermedad ulcerosa péptica y reducir el riesgo de cáncer gástrico. Existen múltiples pautas para tratar la infección por H. Pylori, sin embargo, no se sabe con certeza cuál es el tratamiento óptimo. Su efectividad se ha visto cada vez más comprometida debido a la aparición de cepas resistentes, así como por la mala adherencia al tratamiento. En España en los años 2008-2009, las tasas de resistencia del H. Pylori a los antibióticos son: amoxicilina (0,5%), tetraciclina (0,9%), claritromicina (12%) (todavía por debajo del límite del 15-20% a partir del cual se recomienda no emplear dicho antibiótico empíricamente como tratamiento de 1ª línea), levofloxacino (14%) y metronidazol (28%) (podría superarse la resistencia utilizando dosis y una duración adecuadas). 
Tratamiento inicial
Se han propuesto varias pautas de tratamiento inicial, entre las que se incluyen principalmente, la terapia triple, la cuádruple y la secuencial (Tabla 2).
Tabla 2.- Tratamiento de primera y segunda línea de la infección por  H. Pylori.

TRATAMIENTO Indicación Esquema terapéutico Duración

Triple terapia Tasas de erradicación del 70-85% Pauta de elección de primera línea IBP*/12h amoxicilina 1 g/12h claritromicina 500 mg/12h 7-14 días**

Si alergia a penicilina IBP*/12h claritromicina 500 mg/12h metronidazol 500 mg/12h 7-14 días**

Si resistencia a claritromicina IBP*/12h amoxicilina 1 g/12h metronidazol 500 mg/12h 7-14 días**

Cuádruple terapia Tasa de erradicación 77-95% Empleada en  retratamiento o como tratamiento inicial en áreas donde la resistencia a la claritromicina es alta (≥15 por ciento) o en pacientes con exposición reciente o repetida a la claritromicina o metronidazol. Empleada en  retratamiento o como tratamiento inicial en áreas donde la resistencia a la claritromicina es alta (≥15 por ciento) o en pacientes con exposición reciente o repetida a la claritromicina o metronidazol. IBP*/12h bismuto 120 mg/6h tetraciclina 500 mg/6h metronidazol 250 mg/6h 7-14 días**

Terapia secuencial Indicada como pauta de 1ª elección si sospecha de resistencia a claritromicina IBP*/12h+amoxicilina 1 g/12h + IBP*/12h+claritromicina*** 500 mg/12 h + metronidazol o tinidazol 500 mg/12h Días 1 a 5
Días 6-10

* Omeprazol/esomeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg o rabeprazol 20 mg/12h. El aumento de las dosis de IBP tiene pequeños efectos sobre las tasas de erradicación. Tras el tratamiento erradicador del Hp la administración de IBP se debe continuar, en caso de úlcera gástrica, hasta su completa cicatrización y en la úlcera duodenal complicada, hasta la confirmación de la erradicación. No es necesaria su continuación en la úlcera duodenal no complicada. ** Las pautas de 10-14 días de tratamiento obtienen una tasa de curación mayor (4-6%) pero esto sigue siendo controvertido. *** En zonas con resistencia a la claritromicina alta (> 15 por ciento), levofloxacino (250 mg dos veces al día) puede ser utilizado.
Triple terapia o terapia estándar
Es la terapia más recomendada como primera línea e incluye un IBP y dos antibióticos, generalmente claritromicina y amoxicilina (o metronidazol). Las tasas de erradicación son del 70-85%. Sin embargo, en pacientes con exposición reciente o repetida a la claritromicina o metronidazol, o cuando la resistencia a la claritromicina es alta (≥15 por ciento), la cuádruple terapia debe ser utilizado como primera opción.
Cuádruple terapia
Se recomienda como tratamiento de segunda línea en los casos en que falle la triple terapia y consiste en un IBP junto con bismuto y dos antibióticos, generalmente metronidazol y tetraciclina. Las tasas de erradicación oscilan entre un 77-95%. El mayor inconveniente de esta pauta es su complejidad (requiere tomas cada 6 y 12 horas) y una menor adherencia.
Terapia secuencial
Se trata de un modelo de terapia relativamente nuevo que intenta salvar la resistencia del H. Pylori a la claritromicina. Durante los primeros 5 días se administra amoxicilina con un IBP y, en una segunda fase, se retira la amoxicilina y se añaden claritromicina y un nitroimidazol durante 5 días más; el IBP se administra durante todo el tratamiento. Parece que la amoxicilina podría debilitar las paredes bacterianas en la fase inicial del tratamiento, lo cual aumentaría la eficacia de la claritromicina en la segunda fase. Esta pauta ha mostrado mayores índices de éxito que la triple terapia de 7 a 10 días, pero no se ha mostrado más eficaz que la cuádruple ni que la triple terapia durante 14 días. En las zonas en las que la resistencia a la claritromicina es alta (> 15 por ciento), la claritomicina es sustituida por levofloxacino (250-500 mg dos veces al día).
Tratamiento de rescate
En una revisión sistemática se estima que  la frecuencia de erradicación con la triple y cuádruple terapia es del 70 y 76% respectivamente, existiendo importantes discrepancias entre los grupos de consenso sobre cuál es el tratamiento “de rescate” optimo. 
En general, para los pacientes en que fracasa el tratamiento inicial con triple terapia se recomienda la cuádruple terapia, utilizando una combinación diferente de antibióticos durante 14 días, y tener en cuenta las siguientes recomendaciones generales:

• La claritromicina no debe utilizarse a menos que el antibiograma confirme que la cepa de H. pylori es susceptible a la claritromicina. 
• Los antibióticos tomados previamente en general deben evitarse.
• La tetraciclina puede ser más eficaz en este contexto que el metronidazol. 
• Se debe reforzar la adherencia al tratamiento. 

Como pautas de tercera línea  se han propuesto combinaciones con diferentes antibióticos, como levofloxacino, rifabutina, moxifloxacino o furazolidona, estando, en general, estas combinaciones reservadas para pacientes en los que han fracasado al menos dos de las pautas de primera línea, sugiriendo algunas guías remitir al paciente a un centro especializado para valorar el estudio de la sensibilidad antibiótica, mientras que otras optan por el tratamiento empirico:

• IBP + amoxicilina 1g/12 h + levofloxacino (250-500 mg/24) durante 10-14 días
• IBP + amoxicilina 1g/12 h + rifabutina riesgo de mielotoxicidad 150 mg/12 h durante 7-10 días (riesgo de mielotoxicidad)
• IBP + furazolidona + levofloxacino durante 7-10 días
• Segundo intento con terapia cuádruple: IBP (al doble de la dosis estándar, dos veces al día), subcitrato de bismuto (120 mg cuatro veces al día o 240 mg dos veces al día), tetraciclina (de 250 mg tres veces al día a 500 mg cuatro veces al día) y metronidazol (de 250 mg tres veces al día a 500 mg cuatro veces al día) durante 10-14 días

A modo de ejemplo, una pauta de 10 días de rifabutina, amoxicilina y un IBP, en pacientes que habían fracasado previamente, el tratamiento logró erradicar H. pylori en el 50% de los casos 
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1.Ahmed F, Murthy UK, Chey WD, et al. Evaluation of the Ez-HBT Helicobacter blood test to establish Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:875. 2.Akyildiz M, Akay S, Musoglu A, et al. The efficacy of ranitidine bismuth citrate, amoxicillin and doxycycline or tetracycline regimens as a first line treatment for Helicobacter pylori eradication. Eur J Intern Med 2009; 20:53. 3.Albrecht P, Kotowska M, Szajewska H. Sequential therapy compared with standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication in children: a double-blind, randomized, controlled trial. J Pediatr 2011; 159:45. 4.Archimandritis A, Balatsos V, Delis V, et al. "Reappearance" of Helicobacter pylori after eradication: implications on duodenal ulcer recurrence: a prospective 6 year study. J Clin Gastroenterol 1999; 28:345. 5.Axon AT. Review article: is Helicobacter pylori transmitted by the gastro-oral route? Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:585. 6.Basu PP, Rayapudi K, Pacana T, et al. A randomized study comparing levofloxacin, omeprazole, nitazoxanide, and doxycycline versus triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2011; 106:1970. 7.Bilardi C, Dulbecco P, Zentilin P, et al. A 10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helicobacter pylori infection: a controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:997. 8.Bontems P, Kalach N, Oderda G, et al. Sequential therapy versus tailored triple therapies for Helicobacter pylori infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53:646. 9.Borody TJ, Andrews P, Mancuso N, et al. Helicobacter pylori reinfection rate, in patients with cured duodenal ulcer. Am J Gastroenterol 1994; 89:529. 10.Braden B, Teuber G, Dietrich CF, et al. Comparison of new faecal antigen test with (13)C-urea breath test for detecting Helicobacter pylori infection and monitoring eradication treatment: prospective clinical evaluation. BMJ 2000; 320:148. 11.Bravo LE, Realpe JL, Campo C, et al. Effects of acid suppression and bismuth medications on the performance of diagnostic tests for Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1999; 94:2380. 12.Bytzer P, Teglbjaerg PS, Danish Ulcer Study Group. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcers: prevalence, clinical characteristics, and prognosis--results from a randomized trial with 2-year follow-up. Am J Gastroenterol 2001; 96:1409. 13.Calvet X, Sánchez-Delgado J, Montserrat A, et al. Accuracy of diagnostic tests for Helicobacter pylori: a reappraisal. Clin Infect Dis 2009; 48:1385. 14.Cave DR. Transmission and epidemiology of Helicobacter pylori. Am J Med 1996; 100:12S. 15.Chey WD, Spybrook M, Carpenter S, et al. Prolonged effect of omeprazole on the 14C-urea breath test. Am J Gastroenterol 1996; 91:89. 16.Chey WD, Wong BC, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102:1808. 17.Chey WD, Wong BC, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102:1808. 18.Chi CH, Lin CY, Sheu BS, et al. Quadruple therapy containing amoxicillin and tetracycline is an effective regimen to rescue failed triple therapy by overcoming the antimicrobial resistance of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:347. 19.Cutler AF, Toskes P. Comparison of [13C]urea blood test to [13C]urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1999; 94:959. 20.DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005; 100:453. 21.Fallone CA, Elizov M, Cleland P, et al. Detection of Helicobacter pylori infection by saliva IgG testing. Am J Gastroenterol 1996; 91:1145. 22.Federico A, Nardone G, Gravina AG, et al. Efficacy of 5-day levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 2012; 143:55. 23.Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:343. 24.Fischbach LA, Goodman KJ, Feldman M, Aragaki C. Sources of variation of Helicobacter pylori treatment success in adults worldwide: a meta-analysis. Int J Epidemiol 2002; 31:128. 25.Fischbach LA, van Zanten S, Dickason J. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:1071. 26.Franceschi F, Cazzato A, Nista EC, et al. Role of probiotics in patients with Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2007; 12 Suppl 2:59. 27.Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis: duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007; 147:553. 28.Gatta L, Vakil N, Leandro G, et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009; 104:3069. 29.Gatta L, Vakil N, Ricci C, et al. Effect of proton pump inhibitors and antacid therapy on 13C urea breath tests and stool test for Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2004; 99:823. 30.Gatta L, Zullo A, Perna F, et al. A 10-day levofloxacin-based triple therapy in patients who have failed two eradication courses. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:45. 31.Gisbert JP, Abraira V. Accuracy of Helicobacter pylori diagnostic tests in patients with bleeding peptic ulcer: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101:848. 32.Gisbert JP, Bermejo F, Castro-Fernández M, et al. Second-line rescue therapy with levofloxacin after H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients. Am J Gastroenterol 2008; 103:71. 33.Gisbert JP, Calvet X. Review article: the effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:1255. 34.Gisbert JP, Castro-Fernández M, Bermejo F, et al. Third-line rescue therapy with levofloxacin after two H. pylori treatment failures. Am J Gastroenterol 2006; 101:243. 35.Gisbert JP, Castro-Fernandez M, Perez-Aisa A, et al. Fourth-line rescue therapy with rifabutin in patients with three Helicobacter pylori eradication failures. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:941. 36.Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2005; 10:157. 37.Gisbert JP, Pajares JM. Stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection: a systematic review. Helicobacter 2004; 9:347. 38.Graham DY, Hammoud F, El-Zimaity HM, et al. Meta-analysis: proton pump inhibitor or H2-receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1229. 39.Graham DY, Shiotani A. Which Therapy for Helicobacter pylori Infection? Gastroenterology 2012; 143:10. 40.Greenberg ER, Anderson GL, Morgan DR, et al. 14-day triple, 5-day concomitant, and 10-day sequential therapies for Helicobacter pylori infection in seven Latin American sites: a randomised trial. Lancet 2011; 378:507. 41.Hojo M, Miwa H, Nagahara A, Sato N. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2001; 36:690. 42.Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H. Meta-analysis: sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in children. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:534. 43.Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment. Ann Intern Med 2008; 148:923. 44.Jodlowski TZ, Lam S, Ashby CR Jr. Emerging therapies for the treatment of Helicobacter pylori infections. Ann Pharmacother 2008; 42:1621. 45.Katelaris PH, Forbes GM, Talley NJ, Crotty B. A randomized comparison of quadruple and triple therapies for Helicobacter pylori eradication: The QUADRATE Study. Gastroenterology 2002; 123:1763. 46.Kearney DJ. Retreatment of Helicobacter pylori infection after initial treatment failure. Am J Gastroenterol 2001; 96:1335. 47.Kim YS, Kim SJ, Yoon JH, et al. Randomised clinical trial: the efficacy of a 10-day sequential therapy vs. a 14-day standard proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori in Korea. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:1098. 48.Kivi M, Johansson AL, Reilly M, Tindberg Y. Helicobacter pylori status in family members as risk factors for infection in children. Epidemiol Infect 2005; 133:645. 49.Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial. Am J Gastroenterol 2003; 98:562. 50.Lamouliatte H, Mégraud F, Delchier JC, et al. Second-line treatment for failure to eradicate Helicobacter pylori: a randomized trial comparing four treatment strategies. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:791. 51.Lara LF, Cisneros G, Gurney M, et al. One-day quadruple therapy compared with 7-day triple therapy for Helicobacter pylori infection. Arch Intern Med 2003; 163:2079. 52.Leodolter A, Vaira D, Bazzoli F, et al. European multicentre validation trial of two new non-invasive tests for the detection of Helicobacter pylori antibodies: urine-based ELISA and rapid urine test. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:927. 53.Lind T, Mégraud F, Unge P, et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999; 116:248. 54.Liou JM, Chen CC, Chen MJ, et al. Sequential versus triple therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2013; 381:205. 55.Liston R, Pitt MA, Banerjee AK. IgG ELISA antibodies and detection of Helicobacter pylori in elderly patients. Lancet 1996; 347:269. 56.Liu H, Rahman A, Semino-Mora C, et al. Specific and sensitive detection of H. pylori in biological specimens by real-time RT-PCR and in situ hybridization. PLoS One 2008; 3:e2689. 57.Logan RP. Adherence of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10 Suppl 1:3. 58.Makristathis A, Pasching E, Schütze K, et al. Detection of Helicobacter pylori in stool specimens by PCR and antigen enzyme immunoassay. J Clin Microbiol 1998; 36:2772. 59.Malaty HM, Graham DY, Klein PD, et al. Transmission of Helicobacter pylori infection. Studies in families of healthy individuals. Scand J Gastroenterol 1991; 26:927. 60.Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377:905. 61.Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56:772. 62.Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61:646. 63.Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61:646. 64.Mansour GM, Nashaat EH. Role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of hyperemesis gravidarum. Arch Gynecol Obstet 2011; 284:843. 65.McColl KE. Clinical practice. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010; 362:1597. 66.McNicholl AG, Marin AC, Molina-Infante J, et al. Randomised clinical trial comparing sequential and concomitant therapies for Helicobacter pylori eradication in routine clinical practice. Gut 2014; 63:244. 67.Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62:34. 68.Mégraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007; 20:280. 69.Miehlke S, Schneider-Brachert W, Kirsch C, et al. One-week once-daily triple therapy with esomeprazole, moxifloxacin, and rifabutin for eradication of persistent Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin. Helicobacter 2008; 13:69. 70.Moayyedi P, Malfertheiner P. Editorial: Sequential therapy for eradication of Helicobacter pylori: a new guiding light or a false dawn? Am J Gastroenterol 2009; 104:3081. 71.Morgan DR, Torres J, Sexton R, et al. Risk of recurrent Helicobacter pylori infection 1 year after initial eradication therapy in 7 Latin American communities. JAMA 2013; 309:578. 72.Mostaghni AA, Afarid M, Eghbali S, Kumar P. Evaluation of brushing cytology in the diagnosis of Helicobacter pylori gastritis. Acta Cytol 2008; 52:597. 73.Nishikawa K, Sugiyama T, Kato M, et al. A prospective evaluation of new rapid urease tests before and after eradication treatment of Helicobacter pylori, in comparison with histology, culture and 13C-urea breath test. Gastrointest Endosc 2000; 51:164. 74.Nouraie M, Latifi-Navid S, Rezvan H, et al. Childhood hygienic practice and family education status determine the prevalence of Helicobacter pylori infection in Iran. Helicobacter 2009; 14:40. 75.Nseir W, Diab H, Mahamid M, et al. Randomised clinical trial: simvastatin as adjuvant therapy improves significantly the Helicobacter pylori eradication rate--a placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:231. 76.Osato MS, Reddy R, Reddy SG, et al. Pattern of primary resistance of Helicobacter pylori to metronidazole or clarithromycin in the United States. Arch Intern Med 2001; 161:1217. 77.Perri F, Festa V, Clemente R, et al. Randomized study of two "rescue" therapies for Helicobacter pylori-infected patients after failure of standard triple therapies. Am J Gastroenterol 2001; 96:58. 78.Perri F, Manes G, Neri M, et al. Helicobacter pylori antigen stool test and 13C-urea breath test in patients after eradication treatments. Am J Gastroenterol 2002; 97:2756. 79.Perry S, de la Luz Sanchez M, Yang S, et al. Gastroenteritis and transmission of Helicobacter pylori infection in households. Emerg Infect Dis 2006; 12:1701. 80.Qasim A, Sebastian S, Thornton O, et al. Rifabutin- and furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:91. 81.Romano M, Cuomo A, Gravina AG, et al. Empirical levofloxacin-containing versus clarithromycin-containing sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomised trial. Gut 2010; 59:1465. 82.Rostami N, Keshtkar-Jahromi M, Rahnavardi M, et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a controlled trial. Am J Hematol 2008; 83:376. 83.Rowland M, Daly L, Vaughan M, et al. Age-specific incidence of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2006; 130:65. 84.Rowland M, Kumar D, Daly L, et al. Low rates of Helicobacter pylori reinfection in children. Gastroenterology 1999; 117:336. 85.Saad RJ, Schoenfeld P, Kim HM, Chey WD. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuth-based quadruple therapy for persistent Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101:488. 86.Shimoyama T, Kobayashi I, Kato C, et al. Comparison of monoclonal antibody-based stool antigen tests to determine the results of Helicobacter pylori eradication therapy. Scand J Gastroenterol 2010; 45:1431. 87.Smoak BL, Kelley PW, Taylor DN. Seroprevalence of Helicobacter pylori infections in a cohort of US Army recruits. Am J Epidemiol 1994; 139:513. 88.Song MJ, Park DI, Park JH, et al. The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter 2010; 15:206. 89.Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15:233. 90.Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1069. 91.Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American gastroenterological association technical review on the evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 2005; 129:1756. 92.Tepes B, O'Connor A, Gisbert JP, O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012. Helicobacter 2012; 17 Suppl 1:36. 93.Vaira D, Malfertheiner P, Mégraud F, et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection with a new non-invasive antigen-based assay. HpSA European study group. Lancet 1999; 354:30. 94.Vaira D, Vakil N, Menegatti M, et al. The stool antigen test for detection of Helicobacter pylori after eradication therapy. Ann Intern Med 2002; 136:280. 95.Vaira D, Zullo A, Vakil N, et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:556. 96.Vakil N, Connor J. Helicobacter pylori eradication: equivalence trials and the optimal duration of therapy. Am J Gastroenterol 2005; 100:1702. 97.Vakil N, Hahn B, McSorley D. Clarithromycin-resistant Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer in the United States. Am J Gastroenterol 1998; 93:1432. 98.Vakil N, Rhew D, Soll A, Ofman JJ. The cost-effectiveness of diagnostic testing strategies for Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2000; 95:1691. 99.Vakil N. Helicobacter pylori: factors affecting eradication and recurrence. Am J Gastroenterol 2005; 100:2393. 100.Vakil N. Primary and secondary treatment for Helicobacter pylori in the United States. Rev Gastroenterol Disord 2005; 5:67. 101.van der Hulst RW, Keller JJ, Rauws EA, Tytgat GN. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter 1996; 1:6. 102.Wang Z, Wu S. Doxycycline-based quadruple regimen versus routine quadruple regimen for rescue eradication of Helicobacter pylori: an open-label control study in Chinese patients. Singapore Med J 2012; 53:273. 103.Weston AP, Campbell DR, Hassanein RS, et al. Prospective, multivariate evaluation of CLOtest performance. Am J Gastroenterol 1997; 92:1310. 104.Wright CL, Kelly JK. The use of routine special stains for upper gastrointestinal biopsies. Am J Surg Pathol 2006; 30:357. 105.Wu DC, Hsu PI, Wu JY, et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:36. 106.Wu DC, Wu IC, Wang SW, et al. Comparison of stool enzyme immunoassay and immunochromatographic method for detecting Helicobacter pylori antigens before and after eradication. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 56:373. 107.Yousfi MM, el-Zimaity HM, Genta RM, Graham DY. Evaluation of a new reagent strip rapid urease test for detection of Helicobacter pylori infection. Gastrointest Endosc 1996; 44:519. 108.Zajacova A, Dowd JB, Aiello AE. Socioeconomic and race/ethnic patterns in persistent infection burden among U.S. adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64:272. 109.Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007; 56:1353.