Investigación farmacológica

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Investigación farmacológicaEn el artículo Del laboratorio a la planta industrial se desarrolla la problemática que surge al sintetizar nuevos fármacos a escala industrial. En el fragmento siguiente se describe el proceso que los científicos llevaron a cabo en el laboratorio para sintetizar moléculas del pentapéptido LU 103793, de actividad citostática; se trata de un compuesto de estructura parecida a unas sustancias naturales, potencialmente anticancerígenas, encontradas en el caracol marino Dolabella auricularia.Fragmento de Del laboratorio a la planta industrial.De Georg Arnold Krei y Ernst Buschmann.El problema fundamental en la preparación de LU 103793 consiste en averiguar qué secuencia de unión entre los cinco aminoácidos es la más favorable. Hay 14 posibilidades; ocho de ellas corresponden a métodos lineales, es decir, a la inserción de un aminoácido en la cadena creciente del péptido, en cada paso. Pero los seis métodos convergentes proporcionan un mayor rendimiento final. En el procedimiento convergente se obtienen bloques de 2 y 3 aminoácidos, que se unen para formar el pentapéptido. Suponiendo los mismos rendimientos en todos los pasos (cuatro uniones entre aminoácidos), el rendimiento total de los métodos convergentes supera el de los lineales.En el tercer paso de la síntesis de laboratorio se engarzaron los dipéptidos dimetilvalina-valina y metilvalina-prolina. Sin resultado satisfactorio. Además, apareció racemización parcial (transformación parcial de un L-aminoácido en su D-aminoácido), el reactivo era muy caro y no podía disponerse del mismo en cuantía suficiente. Se abandonó ese método de síntesis. Pero la falta de tiempo desaconsejaba investigar de forma sistemática las 13 posibilidades restantes. Tampoco cabía pensar en el auxilio del computador para un problema de tamaña complejidad. Para elegir el camino adecuado hubo que entregarse a la experiencia e intuición del químico.Al principio se optó por la síntesis vía el tetrapéptido dimetilvalina-valina-metilvalina-prolina; se trataba de un tetrapéptido que podía emplearse también en la síntesis de otros dos productos anticancerígenos. Sin embargo, más tarde se vieron las ventajas que presentaba otra secuencia de unión, que partía de N-prolilbenzamida y ofrecía un mayor rendimiento.En la planificación de la síntesis de fármacos reviste particular importancia la presencia de varios centros de quiralidad (del griego cheir, mano): un 80 % de ellos contiene uno o más centros quirales. Se trata de zonas de la estructura que forman imágenes especulares no superponibles (enantiómeros), a la manera de la mano derecha y la izquierda. La difusión del fármaco a través de las membranas biológicas, su interacción con un receptor o la inhibición de una enzima dependen de sus formas tridimensionales (estabilidades de las uniones y velocidades de interacción), puesto que receptores, enzimas y membranas son quirales. En el organismo, la acción de cada enantiómero de un compuesto quiral puede diferir bastante de la ejercida por otro en lo concerniente a actividad biológica, toxicidad, biodisponibilidad y metabolismo. De ahí que resulte aconsejable la obtención por separado de enantiómeros puros de un fármaco.Podemos partir de productos quirales (aminoácidos naturales, azúcares o terpenos), que nos permitan preparar directamente las formas de estructura espacial deseada. En el proceso industrial, no obstante, se sintetiza primero la mezcla de isómeros (mezcla racémica) y luego se separa la forma deseada, en la mayoría de los casos por cristalización selectiva. Cierto es que así se pierde la mitad del material sintetizado. Pero en algunos casos se puede transformar el isómero no utilizable en la mezclá racémica, para volver a separar el isómero deseado. Las substancias empleadas en la separación de un racemato son caras y difíciles de recuperar. Por ello es preferible recurrir a métodos de síntesis selectivos, cuando existen. A propósito de la preparación de moléculas quirales, hemos de mencionar las reacciones químicas en que intervienen enzimas o microorganismos.En otro orden, recuérdese que, de cada fármaco, acostumbran fabricarse unas cuantas toneladas anuales. Quiere ello decir que no es rentable la construcción de una planta industrial para cada producto. Antes bien, se recurre a instalaciones de uso múltiple, basadas en reactores de agitación equipados para reacciones térmicas. Para casos especiales existen reactores que permiten efectuar reacciones fotoquímicas (reacciones fotoiniciadas), oxidaciones electrolíticas o pirólisis a altas temperaturas (descomposición).Aumento de escala de los pasos de síntesisPara el péptido LU 103793, del tipo de la dolastatina, se planeó una estrategia de síntesis de más de 10 pasos. Se disponía de sólo seis meses para optimizar a escala técnica cada paso, incluidos los métodos de aislamiento de productos intermedios, de productos secundarios y de residuos, así como la preparación de un lote de 10 kilos. Mientras tanto, el departamento de farmacología elegiría, entre los tres posibles, el candidato idóneo. Transcurrido ese intervalo temporal, habría que ofrecer cantidad suficiente del fármaco elegido.La optimización de las reacciones, la separación y el aislamiento de los productos se investigan a escala de laboratorio, para ahorrar tiempo y dinero. En lo concerniente a rendimiento, selectividad, calidad, seguridad y protección del medio, debe procederse tomando en consideración la posterior aplicación a escala industrial de cada paso.Fuente: Krei, Georg A. y Buschmann, E. Del laboratorio a la planta industrial. Investigación y Ciencia. Barcelona: Prensa Científica, noviembre, 1997.

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