Investigadores españoles abren una nueva vía para predecir enfermedades neurodegenerativas

Un equipo del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias del País Vasco, CIC bioGUNE, ha abierto una nueva vía para avanzar en el conocimiento y predicción de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), antes incluso de que se generen los síntomas, según un artículo que publica en su último número la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'. Dicha investigación, que ha sido liderada por el doctor Aitor Hierro y ha contado con la colaboración de científicos de Francia y Estados Unidos, ha resuelto por primera vez la estructura de una proteína denominada Vps54, una de las cuatro que componen el complejo llamado GARP.
En el modelo de ratón wobbler, la proteína Vps54 presenta una mutación que da lugar a una degeneración progresiva de neuronas motoras e infertilidad, lo que ha posibilitado que estos roedores hayan sido utilizados desde su descubrimiento en 1956 como modelo de ratón para el estudio de la degeneración espontánea de neuronas motoras, incluyendo la ELA. En 2005 se identificó la mutación responsable del fenotipo wobbler y, a partir de este momento, el grupo liderado por el doctor Hierro se ha centrado en entender cómo la mutación afecta a la proteína y a su propia actividad. De este modo, se ha descubierto que la enfermedad no es sólo consecuencia de la mutación sobre una proteína concreta, tesis que se había mantenido hasta ahora en base a los estudios precedentes, sino que existe un efecto dominó en el que los niveles reducidos de la proteína mutada ejercen un efecto desestabilizador sobre el resto de componentes del complejo GARP del que forma parte. "La enfermedad no se desarrolla sólo por la mutación sino que también puede ser debido a otras mutaciones o defectos que generen niveles reducidos del complejo GARP o inestabilidad del mismo", explica Hierro.
Estudios previos habían demostrado que esta mutación no presenta gran incidencia en humanos, si bien "la gran similitud entre las proteínas del complejo GARP de ratón y humano hace que no se descarte un efecto motoneurodegenerativo en humanos debido a una reducción de niveles del complejo de amarre GARP". En la investigación se han utilizado diferentes técnicas como la cristalografía de rayos-x junto con análisis bioinformáticos, lo que ha permitido resolver por primera vez la estructura de la proteína mencionada en la región donde se produce la mutación. Posteriormente se realizó una combinación de experimentos 'in vitro', usando técnicas biofísicas, así como 'in vivo' mediante distintas líneas celulares y tejidos del ratón con el fenotipo wobbler. El balance metabólico de la célula depende en gran medida del correcto transporte de componentes entre los distintos orgánulos celulares. Los 'vehículos' de carga utilizados para dicho transporte son mayoritariamente las vesículas, que son pequeñas esferas lipídicas que surgen de un orgánulo celular y son transportadas hasta otro orgánulo celular. Este transporte está exquisitamente regulado y los defectos que se puedan generar en el mismo pueden constituir un motivo de enfermedad.
El complejo GARP está en la vía de transporte que recicla receptores de hidrolasas ácidas desde los lisosomas (el estómago de la célula) al Golgi. Para evitar que los propios receptores sean digeridos por las hidrolasas ácidas una vez se acidifica el interior de los lisosomas, estos se reciclan al Golgi mediante vesículas de transporte. Los receptores, de esta manera son reciclados y reutilizados para transportar nuevas hidrolasas ácidas a los lisosomas. En concreto, el complejo GARP está formado por cuatro proteínas y es responsable de amarrar físicamente las vesículas que son transportadas al orgánulo de destino, en este caso al Golgi, algo similar a como un barco es amarrado a puerto. Posteriormente las vesículas se fusionan para descargar los contenidos transportados. De este modo, se observa cómo el fenotipo wobbler es consecuencia de una reducción drástica de los niveles del complejo GARP, complejo necesario para amarrar vesículas de transporte al Golgi. Esta disminución rompería por tanto el funcionamiento normal de la vía de reciclaje de receptores de hidrolasas ácidas al Golgi.