La utilidad de la determinación de los niveles de proteína c-reactiva en la decisión de iniciar tratamiento con estainas

La evaluación del riesgo cardiovascular sin la determinación de los niveles de PCR sería la estrategia más rentable para definir la necesidad de tratamiento con estatinas. 
Introducción
Las estatinas se han usado en prevención secundaria en pacientes con infarto de miocardio (IAM), pero en las últimas dos décadas también se indican para prevención primaria en personas con riesgo cardiovascular (CV) alto. Sin embargo, muchos IAM y accidentes cerebrovasculares (ACV) ocurren en sujetos con niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) inferiores a los que se consideran para la indicación de iniciar un tratamiento hipolipemiante. Si bien estudios recientes de rentabilidad demuestran que el uso de estatinas en las personas relativamente jóvenes y sanas, con un riesgo a 10 años del 5% o más según la escala de Framingham, independientemente de los niveles lipídicos, resultaría rentable, en la práctica no parece factible de implementar por los costos y efectos adversos de estos fármacos. Una estrategia opcional podría ser el uso de otro marcador de riesgo CV, como los niveles de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus), para identificar a los sujetos de riesgo intermedio y bajo que se beneficiarían con el uso de estatinas. En el estudio Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) se demostró que la rosuvastatina disminuía el riesgo de eventos CV en personas con niveles de LDLc < 130 mg/dl y elevados de PCRus, lo que sugiere que la determinación de estos sería una estrategia efectiva para mejorar la prevención primaria. Los autores de este artículo elaboraron un modelo de análisis de decisión para evaluar la rentabilidad de la detección de los niveles de PCRus en comparación con las recomendaciones clínicas actuales para el uso de estatinas y con una alternativa basada en el riesgo CV sin la determinación de PCRus.

MétodosEl análisis de rentabilidad se realizó según las recomendaciones del Panel on Cost- Effectiveness in Health and Medicine, asumiendo una perspectiva societaria y aplicando un 3% de tasa de descuento anual sobre los costos y beneficios sociales. Los resultados del análisis se expresan en términos de costos monetarios (dólares estadounidenses 2008), años de vida ajustados por calidad (QALY por sus siglas en inglés) e índices de rentabilidad incrementales. Se consideró como la estrategia más rentable la que obtuviera el mayor beneficio en QALY con una relación costo-beneficio incremental menor que el umbral de voluntad de pago. 

Los autores construyeron un modelo de Markov de enfermedad CV para evaluar las consecuencias clínicas y económicas de las 3 estrategias planteadas. El modelo contempla cohortes hipotéticas, comenzando a los 40 años, con niveles lipídicos normales y sin indicios de enfermedad coronaria, arteriopatía periférica o diabetes (DBT). 

El estado actual se refiere a la adhesión a las recomendaciones vigentes del Adult Treatment Panel III (ATP III), que indica el tratamiento con estatinas para prevención primaria en las personas con un riesgo de eventos coronarios a 10 años según la escala de Framingham > 20% o con DBT. En la estrategia basada en los niveles de PCRus, se asume que la detección de niveles de PCRus se agregaría a la evaluación CV básica a partir de una edad específica en aquellos sin indicación de estatinas según las recomendaciones del ATP-III, y éstas se indicarían en los casos de niveles de PCRus > 2mg/l. Se asume que los individuos con niveles menores se reevaluarán anualmente. La tercera estrategia analizada consiste en la indicación de estatinas a todas las personas con niveles predeterminados de riesgo de eventos coronarios según la escala de Framingham, sin considerar los niveles de PCRus. 
Las cohortes hipotéticas se crearon con niveles iniciales de riesgo CV distintos, según edad, sexo, presión arterial sistólica, uso de antihipertensivos y hábito de fumar. En todas las estrategias se asumió que la media de los niveles lipídicos sería la señalada en el estudio JUPITER: colesterol total (CT) de 186 mg/dl, LDLc de 108 mg/dl y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) de 49 mg/dl.
Los valores de los parámetros del modelo se obtuvieron sobre la base de la bibliografía médica, la mortalidad no CV específica por edad y sexo, de las tablas de vida de EE.UU. de 2004, las tasas de IAM y ACV según edad y sexo, con los modelos de riesgo de enfermedad coronaria y ACV de Framingham, la morbilidad y mortalidad CV, con los datos de Medicare y estudios de población. Para realizar ajustes por del riesgo de Framingham por niveles normales o altos de PCRus frente a los desconocidos, se usaron la escala de riesgo de Reynolds y la distribución poblacional de concentraciones de PCRus. 
Las estatinas pueden provocar efectos adversos leves, como mialgias, en alrededor del 15% al 20% de los sujetos tratados. Se asumió que el 17.5% abandonaría el tratamiento por intolerancia dentro de los 6 meses de iniciado. Los autores también analizaron el efecto del uso inadecuado de las estatinas debido a efectos colaterales leves o a la inconveniencia de la medicación diaria. 
Se asumió una tasa de rabdomiólisis e insuficiencia renal de entre 5 y 30 personas por millón de recetas, equivalente a aproximadamente un evento cada 18 000 pacientes-años de uso. También se consideró un posible aumento del riesgo de aparición de DBT. Por último, se hizo un análisis de sensibilidad sobre la posibilidad de que el tratamiento a largo plazo con estos fármacos aumentase el riesgo de enfermedades raras pero fatales.
Se incluyeron costos de salud basales según edad, y el costo de cuidados del final de la vida en el año del fallecimiento para todos los individuos incluidos en el modelo. Otros costos se basaron en las tasas de reintegro de Medicare de 2008. Se asumió el costo de 80 mg/día de simvastatina genérica en U$S 1.10/día. En los análisis de sensibilidad, los de estatinas oscilaron entre U$S 0.25/día y más de U$S 3.85/día, el precio de la rosuvastatina.

ResultadosLos resultados del modelo coincidieron con la mortalidad CV de los EE.UU. de las tablas de vida de 2004 y la mortalidad global informada en el JUPITER. Para una cohorte de hombres de 40 años con hipertensión (HTA), el modelo calculó una expectativa de vida total dentro del 4.2% de las de las tablas de vida de los EE.UU. y la mortalidad CV dentro del 1.6%. Para una cohorte similar a la población del JUPITER (hombres de 66 a 68 años con riesgo CV a 10 años según la escala de Framingham de. 10%) y con la presunción de la reducción relativa del riesgo asociada con el uso de estatinas señalada en el estudio, este modelo predijo una reducción relativa del riesgo de 0.85 en los sujetos tratados con estatinas, cercano a la reducción informada en el JUPITER; la diferencia podría atribuirse a las limitaciones del modelo de Framingham aplicado a los participantes no incluidos en el estudio JUPITER. 

La aplicación de las recomendaciones actuales del ATP III resultó en los menores costos y menos QALY en hombres y mujeres en cada categoría de riesgo. El tratamiento basado en el riesgo, sin la determinación de los niveles de PCRus, derivó en los mayores costos y mayor cantidad de QALY en todas las categorías, mientras que la estrategia que contemplaba los niveles de PCRus logró costos y QALY moderados. El tratamiento basado en el riesgo, sin la determinación de los valores de PCRus, resultó la estrategia óptima en hombres y mujeres en todas las categorías, aunque esa determinación fue rentable en relación con las recomendaciones del ATP III.

La mayoría de los resultados fueron muy sensibles a los riesgos potenciales de la estatinas. Un leve deterioro de la calidad de vida del 1% al 2% en los pacientes tratados con estatinas, transformaría a la determinación de los niveles de PCRus en un modelo de detección óptimo. Sin embargo, un descenso del 2% al 3% haría más rentables las recomendaciones del ATP III. Un aumento leve del riesgo anual de DBT relacionado con las estatinas haría que la determinación de los niveles de PCRus fuera la estrategia óptima, pero un incremento mayor haría que lo fueran las recomendaciones del ATP III. Se observó un patrón similar en relación con el aumento de los eventos adversos raros pero fatales asociados con las estatinas. 
Los autores analizaron la posibilidad de que la efectividad de las estatinas variase con los distintos niveles de PCRus, asumiendo que aquellos con niveles más altos se beneficiarían, a diferencia de los que presentan niveles normales. En este caso, la determinación de los niveles de PCRus resultó ser la estrategia óptima tanto en hombres como en mujeres en prácticamente todas las categorías de riesgo y umbrales de voluntad de pago. Se evaluó la magnitud de la modificación del efecto del tratamiento con estatinas en función del nivel de PCRus que convertiría a la detección de ésta en la estrategia óptima al asumir los riesgos relativos de la terapia señalados en el JUPITER para las personas con niveles altos de PCRus (0.46 para IAM y 0.52 para ACV), y luego, los riesgos relativos de las terapia con estatinas en aquellas con niveles bajos. En los participantes con niveles bajos de PCRus, el beneficio aportado por las estatinas debería ser mínimo o nulo, con una reducción relativa del riesgo de alrededor del 20%, para que la estrategia de determinar los niveles de PCRus fuera la óptima ante un umbral de deseo de pago de U$S 50 000 por QALY. 
Se considero la posibilidad de que algunos pacientes tratados con estatinas sobre la base de su riesgo, pero sin determinaciones de los niveles de PCRus, no adherirían adecuadamente al tratamiento, mientras que los tratados sobre la base de los niveles de PCRus sí lo harían. La falta de adhesión debería ser de al menos un 30% a un 40% para que la determinación de los niveles de PCRus fuera la estrategia óptima de evaluación. 
El aumento en el costo de las estatinas haría que las tres estrategias planteadas fuesen menos rentables. Si se considera el costo de la rosuvastatina, U$S 3.85/día, las recomendaciones del ATP III serían las más rentables ante un umbral de voluntad de pago de U$S 50 000 por QALY. Si el costo considerado de las estatinas fuese de U$S 2/día a U$S 3/día, la estrategia de determinar los niveles de PCRus sería la más adecuada. Finalmente, la evaluación del riesgo CV sin los niveles de PCRus sería la estrategia más útil en caso de considerar un costo de U$S 2/día. 
El análisis de sensibilidad que contempló un aumento en el valor umbral de PCRus de 2 a 10 mg/l, hizo que su determinación resultase menos favorable. El intervalo de detección de los niveles de PCRus no tuvo influencia. La mayor incertidumbre sobre la rentabilidad de se observó en el grupo de riesgo más bajo.

Discusión La rentabilidad del tratamiento preventivo destinado a una población amplia depende de que sea seguro, efectivo y relativamente económico. Las recomendaciones actuales del ATP III acerca del uso de estatinas para prevención primaria se refieren sólo a las personas con riesgo CV alto. Según el análisis aquí presentado, la indicación de estatinas en aquellos con menor riesgo, la determinación de los niveles de PCRus y la indicación de tratamiento sólo a los que tuvieran niveles altos, mejoraría los resultados a un costo aceptable. Sin embargo, indicarlo en los pacientes de bajo riesgo sin determinación de los niveles de PCRus constituiría una estrategia rentable más adecuada, siempre y cuando la seguridad a largo plazo de estos fármacos sea baja y aporten beneficios incluso a las personas de bajo riesgo CV con niveles normales de PCRus.

El análisis también demostró que un aumento leve en la frecuencia de eventos adversos volvería más útil la estrategia de indicar tratamiento según el riesgo analizado, sin la determinación de los niveles de PCRus, aunque aumentos más significativos se relacionarían con una mayor rentabilidad del uso de las recomendaciones del ATP III. Esto implica que incluso un aumento escaso en los daños de las estatinas atenuaría notablemente sus posibles beneficios en los sujetos de bajo riesgo CV. Un metanálisis reciente señaló que el incremento en la incidencia de DBT en relación con las estatinas alcanzaría un 0.1% menos; si esto es así, podría modificar la estrategia recomendada en el modelo aquí elaborado. 

El que un marcador como los niveles de PCRus pueda identificar un mayor riesgo CV no implica que resulte rentable. Si sus niveles elevados sólo indican un aumento del riesgo, su determinación no sería rentable; si pudieran señalar a las personas que no se beneficiarían del tratamiento con estatinas, lo sería. Existen algunos indicios de que los niveles de PCRus podrían servir para este último objetivo. 
Para que la detección de niveles de PCRus sea la estrategia más rentable, la reducción relativa del riesgo lograda con las estatinas en los pacientes con niveles normales debería ser sustancialmente menor que en aquellos con niveles elevados (< 20% frente a > 50%). 
Si bien el JUPITER señaló una reducción del riesgo del 50% en este grupo, su finalización prematura puede haber sobreestimado sus efectos. En la actualidad no hay suficiente evidencia para afirmar que la determinación de los niveles de PCRus sea útil para identificar distintas respuestas al tratamiento. Esto requerirá de nuevos estudios. 
Una ventaja de esta conducta podría ser mejorar la adhesión al tratamiento por parte de los pacientes, aunque esto aún no ha sido comprobado. 
En el análisis presentado, el costo de las estatinas tuvo una influencia importante sobre los resultados. La indicación de su uso sobre la base del riesgo sin la determinación de los niveles de PCRus sería rentable ante costos menores de U$S 2/día. La proximidad del vencimiento de las patentes de la atorvastatina y la rosuvastatina hacen poco probable que el costo sea mucho más elevado. 
Como limitaciones del estudio los autores señalan las incertidumbres de parámetros importantes del modelo que afectan los resultados; en especial se desconoce la efectividad de las estatinas en las personas con niveles normales de PCRus y los daños que puedan aparecer en los tratamientos a largo plazo. Estos aspectos deberán estudiarse más profundamente.

ConclusionesAl considerar el tratamiento con estatinas económico, seguro y efectivo, independientemente de los valores de PCRus y el nivel de riesgo, la estrategia más adecuada para prevención primaria en personas de riesgo CV bajo a moderado parece ser la evaluación del riesgo sin la determinación de los niveles de PCRus. Si se comprueba que los niveles de PCRus sirven para identificar a los pacientes que no se beneficiarían del tratamiento, la estrategia más rentable sería su determinación, aunque cualquier aumento en el riesgo de eventos adversos volvería más rentable las recomendaciones del ATP III.

Dres. Lee K, Cipriano L, Hlatky MSIICCirculation 122(15):1478-1487, Oct 2010