Localizada una nueva diana terapéutica que podría incidir en la supervivencia y respuesta al tratamiento en cáncer de pulmón

Niveles más elevados de la proteína Id1 implican menor supervivencia y podrían condicionar una peor respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de tipo adenocarcinoma, según ha revelado el estudio desarrollado por un equipo de investigadores de la Clínica Universidad de Navarra y del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la misma institución, en colaboración con el MD Anderson Cancer Center de Houston.
La investigación, llevada a cabo en una serie de más de 400 pacientes procedentes de la Clínica y del MD Anderson Cancer Center de Houston, se ha realizado con la financiación del Gobierno de Navarra y el apoyo de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) mediante una beca de proyecto y otra de estancia en centro extranjero a los dos autores principales del estudio.
Como se sabe, los tumores de pulmón constituyen una de las patologías oncológicas con mayor incidencia y mortalidad más elevada.
El trabajo ha sido dirigido por el doctor Ignacio Gil Bazo, especialista del Departamento de Oncología Médica y coordinador del Área de Cáncer de Pulmón de la Clínica Universidad de Navarra y por el doctor Alfonso Calvo, investigador del CIMA de la misma institución. Además, ha constituido la tesis doctoral del doctor Mariano Ponz, perteneciente al mismo servicio médico de la Clínica y tiene su origen en las investigaciones del doctor Gil Bazo durante su postdoctorado en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. En el centro estadounidense, el oncólogo de la Clínica trabajó en el Programa de Biología Molecular del Cáncer dirigido por el doctor Joan Massagué sobre la incidencia de la presencia de dicho gen Id1 en la progresión de la enfermedad y sensibilidad al tratamiento de algunos tipos de tumores, especialmente los genitourinarios.
A su regreso a la Clínica, los doctores Ignacio Gil Bazo y Mariano Ponz en colaboración con los doctores Alfonso Calvo y Paul Nguewa del CIMA y sus respectivos equipos, decidieron comprobar la implicación de la expresión de dicho gen cómo factor pronóstico (supervivencia) y predictivo (respuesta al tratamiento) en cáncer de pulmón, ya que hasta la fecha no existían estudios que hubieran analizado estos aspectos.
De este modo, las conclusiones de sus investigaciones han constituido el primer artículo publicado en la literatura científica mundial, en el que se corrobora que la mayor presencia de esta proteína en el tumor implica una menor supervivencia y peor respuesta al tratamiento, subraya el doctor Gil Bazo. El artículo ha sido publicado recientemente en unas de las revistas especializadas de mayor impacto en investigaciones sobre cáncer Clinical Cancer Research.
-Menor supervivencia en cualquier fase de la enfermedad
En la primera parte del estudio, el equipo de investigadores de la Clínica y del CIMA realizó análisis inmunohistoquímicos sobre la presencia de esta proteína en los tejidos tumorales de pulmón en una serie clínica. "Observamos que en los pacientes con niveles más elevados de esta proteína la enfermedad progresaba más rápido y vivían menos, independientemente del tratamiento que se les administrase y al margen del estadio de la enfermedad, aspecto que nos resultó de especial interés ya que habitualmente los factores (biomarcadores) que tienen importancia en unas fases de la enfermedad no tienen porqué ser relevantes en otras", precisa el especialista.
Con posterioridad, los investigadores realizaron la misma comprobación en otras dos series diferentes de pacientes, procedentes de la Clínica Universidad de Navarra y del MD Anderson, corroborando en todas ellas los mismos resultados. "En las tres series, los pacientes presentaban cáncer de pulmón en estadios I, II ó III. Ninguno de los casos estudiados manifestaba metástasis. Y lo que comprobamos es que para las tres fases de la enfermedad, en las tres series estudiadas, los resultados se reproducían, hecho que consolidaba todavía más las conclusiones obtenidas", afirma el oncólogo.
Finalmente, sometieron a estudio una cuarta serie de pacientes, en este caso con enfermedad diseminada (en fase metastásica). "De nuevo comprobamos que en este tipo de pacientes ocurría lo mismo: a niveles más altos de expresión de esta proteína, peor pronóstico", apunta. Sin embargo, los investigadores observaron que estos resultados se reproducían en pacientes con cáncer de pulmón de tipo adenocarcinoma, que son además los más frecuentes en la población, pero no de otros grupos como son los de tipo escamoso.
El doctor Gil Bazo destaca como factores relevantes que han contribuido a la especial solidez del estudio, el trabajo multidisciplinar en el que han intervenido facultativos de diferentes especialidades: oncólogos, cirujanos torácicos, patólogos y biólogos especializados en técnicas de inmunohistoquímica, entre otros. Asimismo, subraya la importancia del trabajo multicéntrico que ha permitido investigar con muestras obtenidas de pacientes de diferentes centros. De este modo, el estudio ha podido ser avalado por los resultados obtenidos en una muestra muy numerosa de pacientes. "Hemos podido apoyarnos en centros de referencia internacional con buenas y sólidas casuísticas para aumentar la importancia estadística de las series estudiadas", afirma el especialista.
-Investigación traslacional: de la clínica al laboratorio
El siguiente paso del estudio consistió en la selección de una serie de pacientes con cáncer de pulmón y derrame pleural maligno tratados en la Clínica Universidad de Navarra. "Se trataba de pacientes que tuviesen líquido en el pulmón y que ese líquido contuviese células tumorales", explica. Esta circunstancia ofrecía la oportunidad de extraer este líquido y poder estudiarlo en el laboratorio, de forma que las células tumorales estudiadas in vitro se mantenían en condiciones semejantes a las del paciente. "De este modo, pudimos cultivar y hacer crecer las células tumorales en el laboratorio para trabajar con ellas en unas condiciones muy similares a las del propio paciente. Así, comprobamos que las células estudiadas en el laboratorio presentaban la misma sensibilidad o resistencia a una determinada terapia, a la que observábamos en el paciente durante el tratamiento", indica el doctor Gil Bazo.
El equipo de investigadores de la Clínica y del CIMA procedió a alterar los niveles de la proteína Id1, bloqueando o silenciando la expresión de este gen en las células tumorales de los pacientes cultivadas en el laboratorio. "Pudimos observar de esta forma las consecuencias de la expresión de Id1 in vitro. Comprobamos que al bloquear esta proteína, las células tumorales se volvían más sensibles a los tratamientos, tanto de quimioterapia con carboplatino, como de radioterapia", apunta el especialista. "Se trata –concluye- de un trabajo totalmente traslacional, ya que el estudio in vitro lo hemos realizado con células obtenidas directamente del enfermo y al extraerlas lo que hemos conseguido es confirmar en el laboratorio los resultados ya observados en el paciente".
-Bloquear in vivo la proteína
Actualmente, la investigación tiene previsto comprobar si es posible trasladar los resultados obtenidos mediante el bloqueo del Id1 in vitro a un modelo animal in vivo y, finalmente, a los pacientes. "Nuestra sospecha es que si hemos comprobado en el laboratorio que el bloqueo de la expresión de la proteína Id1 en células tumorales es capaz de revertir la resistencia a los tratamientos y mejorar el pronóstico, podríamos conseguir lo mismo en el paciente", apunta. De este modo, el doctor Gil Bazo concluye que el estudio desarrollado "ha demostrado por primera
vez en el mundo que esta proteína es un factor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón y que su bloqueo podría contribuir a revertir la resistencia a los tratamientos, de forma que estos resultados sólidos hacen pensar en que Id1 puede constituir una buena diana terapéutica en un futuro cercano".
En la actualidad, el equipo investigador ha iniciado una fase más avanzada del ensayo en un modelo animal para intentar corroborar la posibilidad de bloquear la proteína in vivo, en ratones, paso necesario antes de evaluar cualquier estrategia terapéutica en humanos.
**Pie de foto: De izquierda a derecha, en primera fila, Mariano Ponz, Luis Montuenga, Miriam Redrado, María Dolores Lozano y Jackeline Agorreta; detrás, Paul Nguewa, Ignacio Gil-Bazo, María José Pajares y Alfonso Calvo.