María PuigEmilio PolEl ácido valproico es un anticonvulsi...

María PuigEmilio Pol

El ácido valproico es un anticonvulsivante de amplio espectro de actividad antiepiléptica cuyo mecanismo de acción se relaciona con el aumento de la acción inhibitoria del receptor GABA. Está indicado en epilepsia y para episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado¹. La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) el 13 de octubre del 2014 emitió una nota informativa ² sobre las nuevas recomendaciones en el uso del ácido valproico en niñas y mujeres con capacidad de gestación. En España en ese momento el principio activo estaba comercializado como: Depakine®, ácido valproico G.E.S.® y Depamide® (valproamida, profármaco de valproato), este último actualmente está retirado.La AEMPS redactó las siguientes recomendaciones: ●   No debe administrarse ácido valproico ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a menos que otras terapias para el tratamiento de la epilepsia o los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar no hayan sido tolerados o hayan resultado ineficaces.●   Las mujeres con capacidad de gestación en tratamiento con ácido valproico deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz durante todo el tiempo que dure el tratamiento y se les explicará detalladamente los riesgos que correrá el feto en caso de embarazo.●   Se deberá informar a las mujeres en tratamiento que en caso de embarazo no deben suspender la medicación sin consultar previamente a su médico.●   Si una mujer se quedase embarazada mientras está tomando ácido valproico se realizará una valoración minuciosa de los beneficios y los riesgos, considerándose otras alternativas terapéuticas. Si finalmente se decidiese continuar con el tratamiento:●   Se utilizará la menor dosis eficaz de ácido valproico, fraccionando la dosis diaria en varias tomas a lo largo del día. Preferiblemente se utilizarán formulaciones de liberación prolongada.●   Se iniciará precozmente la monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto.●   Se informará al pediatra y profesional de enfermería encargados de los controles de salud de los niños prenatalmente expuestos a ácido valproico acerca de esta exposición para que puedan vigilar posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer precozmente las medidas más adecuadas en cada caso.Además, añadió que La AEMPS está actualizando las fichas técnicas y los prospectos de medicamentos con ácido valproico, que estarán próximamente disponibles en su página web: www.aemps.gob.es, junto con material suplementario informativo tanto para los profesionales sanitarios como para las pacientes. El 13 de febrero de 2018 surgió otra alerta³, ya que se realizaron estudios donde se observó que las medidas adoptadas redactadas en la alerta anterior no habían sido suficientemente efectivas. Por tanto, en esta nueva alerta se intensificaron las restricciones anteriores y se introdujeron nuevas medidas para mejorar la información y asesoramiento de las mujeres. Las modificaciones indican que tanto para la epilepsia como para episodios maníacos del trastorno bipolar no debería utilizarse el ácido valproico en mujeres con capacidad de gestación, salvo que no hubiera otra alternativa, y además se cumplieran las condiciones de plan de prevención de embarazo. Resaltando que en el trastorno bipolar en el embarazo su uso está contraindicado. Además, se redactó como se ha mencionado anteriormente un plan de prevención de embarazos mucho más exhaustivo y también comenta que se actualizarán los materiales informativos cómo son las guías para los profesionales sanitarios y pacientes y añade una tarjeta de información para las pacientes. Adicionalmente en los envases se incluye la advertencia y tarjeta de información para el paciente. La AEMPS recalcó en esta última alerta la importancia de que los profesionales sanitarios verifiquen que se cumplan las condiciones del plan de prevención de embarazos y que el ácido valproico se utilice en las condiciones autorizadas.Tras cinco meses, el 24 de julio de 2018 surgió la última alerta⁴ hasta la fecha donde la AEMPS comunica la disponibilidad de los materiales informativos mencionados, además de un formulario de conocimiento de riesgos que deberá firmar el médico y la paciente. Por último, indicó que estos materiales son necesarios para informar a todas las pacientes y seguir las condiciones de uso. Además implicó al farmacéutico en la tarea de informar a las pacientes sobre el uso del valproico en edad fértil.Anteriormente en la ficha técnica del año 2000⁵ de estos medicamentos había un apartado de embarazo y lactancia donde si comentaba el riesgo teratógeno, aunque no recomendaba el uso de anticonceptivos, pero si no prescribir este durante el primer mes de embarazo además de la monoterapia y la utilización de la mínima dosis diaria eficaz y repartirla en varias tomas.Estos conocidos efectos adversos en la actualidad, son descritos por primera vez en 1980⁶ y en 1982 se relató el primer estudio que describe casos de defectos en el tubo neural relacionados con la toma del ácido valproico⁷. En 1984 surgió el término síndrome valproico fetal⁸, que se describía ya con muchas de las características que se describen a continuación.Los defectos en el tubo neural son los más comunes, ya que el ácido valproico tiene efectos en la región lumbosacra e interfiere en el proceso de formación de este, que implica la enfermedad de la espina bífida entre otras. También las anomalías musculoesqueléticas ocurren con frecuencia solas o asociadas a otras malformaciones, como son aranodactilia, superposición en dedos, en las extremidades, abdomen etc. Los rasgos más característicos de la cara son microcefalia o macrocefalia; frente ancha y larga con hipertelorismo, que se define como separación entre los ojos, en los ojos podemos observar epicantos, surco infraorbitario, cejas poco desarrolladas; la nariz pequeña, ancha y puente aplanado, surco nasolabial largo y ancho; labio superior alargado con bordes de bermillon fino, labio inferior grueso y comisuras labiales inclinadas hacia abajo; hipoplasia de línea media, microrretrognatia, hendidura palatina e hiperplasia gingival. También se asociaron problemas como defectos cardiacos, labio leporino, anomalías genitales como hipospadia, oculares como estrabismo y nistagmo, de la piel, pulmonares, renales y en algunos casos muerte prematura asociada a malformaciones cardiovasculares. ^9-12En una publicación del año 2016 ¹³ que analizaba la prevalencia de malformaciones congénitas asociada al uso de anticonvulsivantes durante el embarazo, se llegó a la conclusión de que los niños expuestos in útero a valproato (VPA) tenían un mayor riesgo de malformación en comparación con los niños nacidos de mujeres sin epilepsia (N = 467 vs 1936, RR 5,69, IC del 95%: 3,33 a 9,73) y de mujeres con epilepsiano tratada (N = 1923 vs 1259, RR 3,13, IC del 95%: 2,16 a 4,54). Los niños expuestos a VPA tuvieron un riesgo de malformación del 10,93% (IC del 95%: 8,91 a 13,13), mayor que con los otros anticonvulsivantes estudiados. Las malformaciones más frecuentes asociadas fueron en relación con el tubo neural, cardiacas, orofaciales, craneofaciales y malformaciones en las extremidades.Por otra parte la exposición del feto en el útero al VPA, puede provocar efectos adversos de aparición más tardía, como son los trastornos en el neurodesarrollo, las probabilidades de que ocurran son según un estudio hecho por la universidad de Liverpool del 12% en monoterapia y 15% en politerapia. Además el espectro del autismo fue frecuentemente diagnosticado entre estos niños ¹⁴. Estos pueden ser trastornos en el desarrollo cognitivo, retrasos en el desarrollo temprano del lenguaje o caminar, relacionados con las habilidades intelectuales ¹⁵.Aunque el ácido valproico, según las fichas técnicas de los medicamentos que lo contienen¹, como hemos comentado inicialmente está indicado en epilepsia y en episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera, la AEMPS, recalca que debería usarse en mujeres en última instancia^2,3,4 .No obstante, en numerosos artículos se refleja su uso fuera de indicación de ficha técnica e incluso afirman que se prescribe más en otros trastornos psiquiátricos diferentes al de su indicación ^16,17,18. En un estudio realizado en el sistema nacional de salud en Lanarkshire ubicado en Escocia, se concluyó que el ácido valproico es el anticonvulsivante más prescrito, con usuarios que tienen una media de edad de 39,7 años ¹⁹. Un estudio posterior realizado en Reino Unido, concluyó que en mujeres en edad fértil que recibían el fármaco apenas se informaba de sus riesgos: en el 16% de los casos había alguna evidencia de que se habían comentado a las pacientes los riesgos teratógenos, el 29% había tratado el tema de la concepción y contracepción y en un 4% se había recomendado el ácido fólico en caso de que hubiese embarazo¹⁶.Para finalizar, mencionar que existen asociaciones de víctimas del fármaco en España, Avisav, que se inició en junio de 2018. Además, hay otras asociaciones en el resto del mundo ²⁰.La hiperprolactinemia puede afectar a la fertilidad, pero no es una garantía de infertilidad, ni se debe considerar un método fiable de anticoncepción. El anticonceptivo medroxiprogesterona acetato, es el método más eficaz en la prevención de embarazo con un 99% de efectividad y el recomendado por Seeman ²¹en mujeres con esquizofrenia.En muchas ocasiones se ha podido observar como motivo de no emplear la anticoncepción la abstinencia sexual o que no se tienen relaciones. Hay que destacar que hay evidencias que sugieren que las mujeres con enfermedad mental grave son más propensas a tener un número más alto de relaciones sexuales y de embarazos no deseados ²² En un estudio realizado en Bakirkoy Neuropsychiatry Hospital Psychiatric Outpatient Clinic, se determinó que en mujeres que padecen esquizofrenia y trastorno bipolar el conocimiento sobre anticoncepción era nulo en la mayoría de los casos, tampoco tenían conocimiento sobre los anticonceptivos parenterales y en cuanto a concretar medidas anticonceptivas o planear formar una familia fue significativamente más bajo en los grupos con esquizofrenia y trastorno bipolar en comparación con otros grupos.En cuanto a las revisions ginecológicas, el porcentaje más alto correspondía a no haber tenido una revisión en los últimos 3 años o no haberla tenido nunca.El asesoramiento por parte del psiquiatra sobre medidas anticonceptivas fue muy baja en este grupo de pacientes. Por lo que la conclusión fue que el personal sanitario debería estar más alerta sobre las necesidades de los pacientes con enfermedad mental en este punto ²³.En otro estudio realizado en 1989 que recogía pacientes de 18 a 40 años, se recogió que al menos un 73% se habían quedado embarazadas una vez en su vida, de estas mujeres 23%habían tenido abortos espontáneos, un 31% se habían practicado el aborto y un 45 % habían dado a luz. Muchas pacientes habían tenido un riesgo alto de tener embarazos no esperados y el 33% tenían una vida sexualmente activa y no querían quedarse embarazadas, pero afirmaban no tenían un control durante sus relaciones sexuales. Por lo que se vuelve a confirmar el estudio mencionado anteriormente. ²⁴En un artículo publicado en 2013 nuevamente se concluyó que estaban especialmente en riesgo en términos de sexualidad y salud reproductiva las pacientes diagnosticadas de trastorno bipolar. De las 292 mujeres del hospital psiquiátrico de Estambul dónde se realizó el estudio la mitad habían tenido embarazos no deseados. Y de nuevo en cuanto a la anticoncepción, aunque muchas pacientes decían haber usado alguna medida anticonceptiva habían sido incapaces de seguir con ella ²⁵.Por otro lado, al menos una de cada cinco mujeres que padecen enfermedad mental sufre una violación o intento de violación a lo largo de su vida y la tasa de prevalencia de violencia contra este grupo de mujeres durante toda la vida oscila entre el 16% y el 50% ²⁶. Por lo que la abstinencia sexual no evita desgraciadamente el embarazo en algunas ocasiones. En el estudio mencionado anteriormente realizado en Estambul ²⁵, se determinó que un tercio de las mujeres habían padecido abusos sexuales. Por otra parte, en una revisión en la que se comparó las tasas en personas con enfermedad mental que eran perpetradores con las que eran víctimas, se determinó que el número de víctimas era el mayor porcentaje ²⁷. Por lo que podemos determinar que las víctimas de violencia en la enfermedad mental están muy presentes.El ácido valproico es empleado en psiquiatría para condiciones diferentes de las recogidas en la ficha técnica ^17,18. Según el real decreto 1015/2009, de 19 de junio, capitulo III: acceso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas: ``La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. ´´ ²⁸Puede ocurrir que las pacientes se nieguen a tomar los anticonceptivos, por diferentes motivos personales. En este punto es muy importante la toma de decisiones compartidas. En pacientes con enfermedad mental se ha examinado esta intervención y se ha podido comprobar como aumenta la satisfacción, el tiempo de consulta no aumenta y no es complejo que el paciente sea participante ²⁹. La barrera principal para los profesionales ³⁰ es la duda de si el paciente es competente a la hora de tomar de decisiones, pero no se espera que el paciente quede desamparado ante una decisión, sino que sea conjunta. La toma de decisiones compartida muestra una mayor comunicación con profesionales, una mayor alianza terapéutica y mayor adherencia al tratamiento. Y lo más importante aportarle autonomía al paciente. Por ello en el momento que una paciente no quiera por el motivo que sea tomar el anticonceptivo, no es cuestión de convencimiento. La correcta práctica sería la información y buscar una solución conjuntaEl síndrome fetal valproico tras las alarmas de la AEMPs ha desencadenado una serie de titulares en nuestro país, como por ejemplo el del bulletí groc de la universidad de Barcelona, que compara al valproico como la nueva talidomida ³¹.La molécula de la talidomida fue descubierta en 1954 por una farmacéutica alemana Chemie Grunental, se catalogó como una molécula sedante e hipnótica, y se introdujo en 1957 para la ansiedad, insomnio, nauseas en mujeres embarazadas, en 1959 estaba comercializado en 48 países Europeos, pero en 1960 se publicó un trabajo que exponía una neuropatía periférica asociada a este fármaco. En 1962 Lenz realizó otro estudió en el que se relacionaron efectos del fármaco sobre el feto como la focomelia, aunque hubo afectación a diferentes órganos internos del cuerpo. Además, Lenz estimó que la cifra global de mortalidad del fármaco era un 40% y el número de de niños afectados rondaba los 5850 ³². Aunque hoy en día la organización mundial de la salud estima una cifra de más de 10000 víctimas afectadas. En España el fármaco fue comercializado en 1960 y fue prohibido por orden ministerial en 1962. Y hoy en día existe una asociación en España contra las víctimas de este fármaco, porque, aunque se retiró en 1962 no fue hasta el 2010 con el Real Decreto 1006/2010, de 5 agosto por el que se regulo el procedimiento de concesión de ayuda para los afectados entre 1960-1965 ³³Otro hecho remarcable en esta trágica historia fue la correcta actuación de la Dra Frances Kelsey una farmacóloga y doctorada en medicina que fue contratada por la FDA en 1960, coincidió con su primera tarea que fue revisar la comercialización de la talidomida que ya había sido autorizada en varios países. La doctora decidió paralizar la comercialización y exigir pruebas que determinasen que no afectaba al feto, a pesar de la presión pública, tuvo el apoyo de sus superiores de la FDA y gracias a su negativa en cuanto a la comercialización en EEUU solo se detectaron 17 víctimas de la talidomida en este país ^34,35. Su acción tuvo una importancia significativa para defender la importancia de los ensayos clínicos y preclínicos para conseguir una mayor seguridad en los fármacos.El desastre de la talidomida tuvo varias implicaciones ³², se descubrió que la placenta no protegía al embrión y que había ciertos fármacos las embarazadas no podían utilizar. Además, se empezaron a crear registros de malformaciones en niños. Y dio lugar al desarrollo de una normativa más estricta y regulada para la comercialización, además de categorización de medicamentos que afectaban al feto. Se crearon servicios de información sobre teratógenos en EEUU (SIT) y en Europa el ENTIS, en el que se pueden realizar consultas para la valoración del riesgo durante el embarazo ³²Con esto tenemos que reflexionar que los primeros estudios sobre teratógenos se realizaron en 1980, y el impacto social no ha sido tan grande como el de la talidomida hasta hace poco con las alarmas por parte de la AEMPS, es posible que este síndrome haya sido más relacionado debido a la enfermedad de la epilepsia o a las enfermedades mentales. Pero hoy en día que ha sido descubierta la causa por la que hay alrededor de 9000 víctimas afectadas en España, deberían replantearse como ocurrió con la talidomida. Emitir normas mucho más restrictivas desde el principio y evitar una serie de daños que afectarán a la vida entera de una persona. Aunque sea una tarea complicada evaluar el cociente riesgo-beneficio de un fármaco sin la utilización en la práctica real, deberían replantearse nuevas medidas para que la farmacovigilancia detecte estos efectos adversos con más antelación y se puedan evitar nuevos desastres. Y de igual manera, debería reforzarse la seguridad de los ensayos en las fases clínicas y pre-clínicas, y estar alerta con cada uno de los efectos adversos.El profesional sanitario debe tomar ejemplo de la Dra Frances e implicarse. Es importante para concienciar el papel del farmacéutico en la farmacovigilancia y en la detección de alertas asociadas al medicamento. Los farmacéuticos tenemos la oportunidad y la obligación de asegurar que se tomen las medidas de seguridad, en este caso la toma de anticonceptivos o de aportar al paciente la información necesaria.

Bibliografía: 1.   Ficha técnica del Depakine. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/60351/FT_60351.html#4-4-advertencias-y-precauciones-especiales-de-empleo. (Acceso 19 de enero de 2019).2.   Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/ Nota informativa 16/2014. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/docs/NI-MUH_FV_16-valproato.pdf . (Acceso 19 de Enero de 2019).3.   Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/Nota informativa 3/2018. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI-MUH_FV_3-acido-valproico.htm . (Acceso 19 de enero de 2019).4.   Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/Nota informativa 10/2018. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI_MUH_FV-10_2018-Valproato-Depakine.htm . (Acceso 19 de enero de 2019). 5.   Ficha técnica Depakine del año 2000. Disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2002/12/5/15175.pdf . (Acceso 19 de enero de 2019).6.   Brown NA, Kao J, Fabro S. Teratogenic potential of valproic acid.Lancet 1980;1:660-1. 7.   Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet 1982;2:937. 8.   DiLiberti JH, Farndon PA, Dennis NR, Curry CJ. The fetal valproate síndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-81.9.   Van Allen MI, Kalousek DK, Chernoff GF, Juriloff D, Harris M, McGillivray BC, et al. Evidence for multi-site closure of the neural tube in humans. Am J Med Genet 1993;47:723-43. 10.Kennedy D, Koren G. Valproic acid use in psychiatry: issues in treating women of reproductive age. J Psychiatry Neurosci 1998;23:223-8. 11.Síndrome fetal por valproato. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=1906 . (Acceso 23 de enero de 2019).12.Pardal-Fernández JM, Carrascosa-Romero MC, Rodríguez-Vázquez M, Marco-Giner J, Martínez-Gutiérrez A. Embriopatía por ácido valproico con malformaciones graves del sistema nervioso central. Rev Neurol 2006;42:336-340. 13.Weston  J, Bromley  R, Jackson  CF, Adab  N, Clayton‐Smith  J, Greenhalgh  J, et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016;11: CD010224.14.Bromley RL, Mawer GE, Briggs M, Cheyne C, Clayton-Smith J, García-Fiñana, et al. The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:637-43. 15.Bromley RL, Baker GA, Clayton-Smith J, Wood AG. Intellectual functioning in clinically confirmed fetal valproate syndrome. Neurotoxicol Teratol 2019 ;71:16-21. 16.James L, Barnes T. R. E, Lelliott, P, Taylor D, Paton C. Informing patients of the teratogenic potential of mood stabilizing drugs: a case note review of the practice of psychiatrists. Journal of Psychopharmacology 2007;21:815–819. 17.Martínez-Lazcano Mª Teresa, Esplá-González Sara, Herraiz-Robles Paola, Hernández-Pérez Pilar, Chillerón-Cuenca Raquel, Pol-Yanguas Emilio. Uso de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada. Farm Hosp 2015;39:92-101. 18.Horowitz E, Bergman LC, Ashkenazy C, Moscona-Hurvitz I, Grinvald-Fogel H, Magnezi R. Off-label use of sodium valproate for schizophrenia. PLoS One 2014;9:e92573.19.Langan J, Perry A, Oto M. Teratogenic risk and contraceptive counselling in psychiatric practice: analysis of anticonvulsant therapy. BMC Psychiatry 2013;13:234. 20.Asociación víctimas síndrome ácido valproico, AVISAV. Disponible en: https://avisav.es/ . (Acceso 23 de enero de 2019) 21.Seeman MV1, Ross R. Prescribing contraceptives for women with schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2011 Jul;17(4):258-69. 22..Miller LJ. Sexuality, reproduction, and family planning in women with schizophrenia. Schizophr Bull. 1997;23(4):623-35.23..Pehlivanoglu K, Tanriover O, Tomruk N, Karamustafalioglu N, Oztekin E, Alpay N. Family Planning Needs and Contraceptive Use in Female Psychiatric Outpatients. TJFMPC. 2007;3(1):32–5.24.Coverdale JH1, Aruffo JA. Family planning needs of female chronic psychiatric outpatients. Am J Psychiatry. 1989 Nov;146(11):1489-91.
25..Ozcan NK1, Boyacıoğlu NE, Enginkaya S, Dinç H, Bilgin H. Reproductive health in women with serious mental illnesses. J Clin Nurs. 2014 May;23(9-10):1283-9126..World Health Organization. Gender and women´s mental health. Disponible en: https://www.who.int/mental_health/prevention/genderwomen/en/ (Acceso el 10/04/19)27..Choe JY, Teplin LA, Abram KM. Perpetration of violence, violent victimization, and severe mental illness: balancing public health concerns. Psychiatr Serv. 2008;59(2):153-6428.Boletin oficial del estado. Disponible en. https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2009-12002 (Acceso el 06/10/19)29..Duncan E, Best C, Hagen S. Intervenciones de toma de decisiones compartida para los pacientes con enfermedades mentales. En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: https://www.cochrane.org/es/CD007297/intervenciones-de-toma-de-decisiones-compartida-para-los-pacientes-con-enfermedades-mentales30.Ramos S. Las decisiones compartidas en salud mental: mitos, barreras y beneficios. Rev Psiquiatr Salud Ment 2016;9(3): 175-17631..Noticia butlletí groc. Disponible en: http://www.nogracias.eu/2018/03/04/escandalo-depakine-la-talidomida-del-siglo-xxi-gran-fracaso-la-farmacoepidemiologia-la-regulacion/32.Martinez-Frías ML. Talidomida:50 años después. Med Clin. 2012;139(1):25-32.33..Navarro-Michel M. Daños causados por la talidomida. La batalla legal que no cesa. Comentario a la STS de 20 de octubre de 2015. Rev Bio yDer. 2016;37:133-4834..Frances Kelsey, la mujer que salvó a una generación de la talidomida. Disponible en: http://divulga.ibecbarcelona.eu/frances-kelsey-la-mujer-que-salvo-a-una-generacion-de-la-talidomida/ (Acceso el 10/04/19)35..Frances Oldham Kelsey: Medical reviewer famous for averting a public health tragedy. Disponible en: https://www.fda.gov/aboutfda/history/virtualhistory/historyexhibits/ucm345094.htm(Acceso el 10/04/19)