Mecanismos de acción farmacológica

1. Definiciones:

– Homeopatía: (homoios= similar; pathos=sufrimiento) Consiste en el tratamiento de la enfermedad a través de la inyección del mismo inoculo que la produce, pero a fin de evitar los efectos tóxicos de la sustancia, hacerlo a unas concentraciones muy diluidas. Se diluye hasta tal punto que no quede ninguna molécula de la sustancia en el agua. El efecto terapéutico se basa en el “recuerdo” que queda del agente en el agua.

– Alopatía: Es la práctica que se enseña en las Facultades de Medicina (la medicina convencional), y se basa en dar como tratamiento lo contrario a lo que produce la patología.

– Farmacodinámica: Estudia los mecanismos de acción, y los efectos bioquímicos y fisiológicos que el medicamento produce en el organismo. Los fármacos modifican la actividad de las funciones fisiológicas, pero nunca producen nuevas funciones, es decir actúan aumentando, disminuyendo o inhibiendo mecanismos fisiológicos ya existentes. Estos efectos son reconocibles, observables y mesurables.

– Diana farmacológica: Es una proteína a la cual se une el medicamento, que resulta modificada por acción de este.

– Acción: El proceso que se produce por la interacción entre el fármaco y la diana.

– Efecto farmacológico: La repercusión fisiológica, el cambio que se produce como consecuencia de la acción farmacológica.

Ej. Paracetamol: Acción: inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX)
Diana: la ciclooxigenasa
Efecto: disminución de la fiebre.

Dentro de esto podemos encontrar varias situaciones:

• 1 efecto y diferentes mecanismos de acción:
  Ej. La broncodilatación, un efecto muy importante en pacientes con asma, se puede lograr por diferentes mecanismos de acción: activando los receptores Beta2 adrenérgicos con salbutamol (ventolín) o antagonizando los receptores colinérgicos con bromuro de ipratropio o atropina
• 1 mecanismo de acción y distintos efectos:
  Ej. Los opiáceos, a través de un solo mecanismo de acción (activan los receptores opiáceos) producen un efecto analgésico, antitusivo, disminuyen la motilidad intestinal y una disminución de la frecuencia respiratoria.

Ej. La aspirina, que es una inhibidora de la ciclooxigenasa, produce una disminución de la fiebre, el dolor y la inflamación.

Ej. Un efecto más curioso es el de la Apomorfina que a dosis crecientes produce: a dosis bajas bostezos; a dosis más altas parpadeo y a dosis muy altas erección (que es para lo que se utiliza).

• Diversos mecanismos de acción y distintos efectos:
  Ej. El Disulfiram tiene 2 acciones: inhibe la DA deshidroxilasa, aumentando la concentración de DA; e inhibe la aldehído deshidrogenasa, produciendo una intolerancia al alcohol, ya que impide su metabolización.

– Quiralidad: (keir=mano) Es la propiedad de algunas moléculas de no ser superponibles con su imagen especular. Su reflejo no es idéntico. Ej. Cómo las manos, son muy similares, pero no son
idénticas. Las sustancias con esta propiedad tienen la misma fórmula química, pero no son tridimensionalmente idénticas.
Esta propiedad es muy relevante ya que algunos efectos farmacológicos los produce sólo una de las formas quirales.

– Estereoisómero y estereoselectividad: Cada una de estas formas quirales es lo que se denomina un estereoisómero. La estereoselectividad es el hecho de que las propiedades farmacológicas sólo
las presente uno de los dos estereoisómeros. A veces las industrias farmacéuticas aprovechan este hecho para alargar la patente, sacando al mercado primeramente el medicamento con los dos
estereoisómeros y cuando se ha caducado la patente, sacan el medicamento conteniendo sólo el estereoisómero “útil”. Aún así, a veces sí que supone una ventaja, ya que el estereoisómero “no- útil” puede provocar efectos secundarios o interaccionar con otros medicamentos y en el caso de que sea interesante, quitarlo.
Ej. La anfetamina tiene 4 estereoisómeros, de los cuales la dexanfetamina es la más activa.
Entonces, una industria farmacéutica saca al mercado un medicamento que presenta anfetamina en todas sus formas. Un vez que ha vendido toda la posible, crea un nuevo medicamento de
dexanfetamina sólo, con una nueva marca y un nuevo precio (sin beneficio terapéutico).
Ej (imagen). Un ejemplo en el que sí que presentaba una diferencia fue el caso de la talidomida, un antiemético que se daba a las embarazadas, que presentaba un esteroisómero teratógeno. Este isómero tóxico producía la focomelia. Actualmente se presenta el fármaco solo con el estereoisómero terapéutico, y sirve para tratar el mieloma.

– Selectividad: Propiedad de un medicamento de modificar la actividad de una proteína, y sólo de esa proteína. Nos interesa que sea lo más selectivo posible. Pero hay que vigilar porque incluso los medicamentos más selectivos pierden esta propiedad a dosis muy altas. De manera que a medida que subes la dosis, baja la selectividad.
Ej. El Atenolol es un antagonista selectivo de los receptores Beta1, pero a dosis muy altas actúa también sobre los receptores Beta2.

– Reversibilidad / Irreversibilidad: La unión fármaco/receptor es irreversible cuando es por un enlace covalente y para recuperar la función de la proteína el organismo tendrá que producir una nueva; mientras que será reversible cuando se haga por un enlace débil, y dejará de actuar cuando se deje de administrar el fármaco, el organismo lo metabolizará y la proteína seguirá con su actividad normal. Son más interesantes las uniones reversibles por si se producen sobredosis.

——————————————

2. Dianas farmacológicas:
Pueden ser:

– Enzimas: El fármaco puede inhibir su actividad (mucho más frecuente) o aumentarla.

• Inhibición: Ej. El Captopril inhibidor del ECA (enzima conversor de la angiotensina) y sirve para tratar la HTA y la IC; El Sindenafil inhibidor de la fosfodiesterasa, para tratar la disfunción eréctil.
• Inducción enzimática: Ej. Fenobarbital, inductor de la glucuronoconjugación, para tratar déficits en el sistema de glucuronoconjugación, sobretodo en niños que lo puedan tener inmaduro.

– Receptores: los fármacos pueden aumentar o disminuir su actividad.

• Aumento actividad (Agonismo): Ej. Salbutamol, agonista Beta2 adrenérgico, para tratar el asma.
• Disminución actividad (Antagonismo): Ej. Atenolol, antagonista Beta1 adrenérgico, para tratar la HTA; el Haloperidol, antagonista receptor dopaminérgico tipo 2 (D2), para tratar la manía en pacientes bipolares o las crisis psicóticas en esquizofrénicos.

– Sistemas de transporte: Se puede inhibir el transporte o invertirlo.

• Inhibición: Ej. Fluoxetina, un antidepresivo, es inhibidora del transporte de serotonina, haciendo que ésta se acumule en la sinapsis.
• Inversión del transporte: Ej. Las anfetaminas, que provocan la inversión del transportador presináptico de DA (que normalmente recupera DA de la sinapsis), haciendo que esta se libere masivamente, activando posteriormente los receptores postsinapticos.

– Canales iónicos: Ej. Nifedipina, bloquea canales del Ca++; Procainamida, bloquea canales de Na+.

– Inespecíficos: Ej. Poligelina, es una sustancia osmótica, aumenta la osmolaridad, sirve para tratar el shock hipovolémico, ya que capta agua hacia los vasos, aumentando la TA. La diana es inespecífica, simplemente capta agua.
Ahora veremos cada uno de los mecanismos más detalladamente.

——————————————

2.1. Inhibición de enzimas:
Nos interesa por dos motivos:

– Acumulación de sustratos: Ej. El ácido clavulánico es un inhibidor de las ß-lactamasas (un enzima bacteriano que destruye la penicilina). Así conseguimos que se acumule la penicilina en la bacteria y destruirla.
– Disminución síntesis de los metabolitos que cataliza la enzima: Ej. El Captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, que genera Angiotensina II. Al inhibir su síntesis no tenemos vasoconstricción, y además disminuye la producción de aldosterona y aumenta la diuresis . disminución TA.
Ej. Otro ejemplo de disminución en la síntesis de metabólitos es la Zidovudina, un antirretroviral, que lo que hace confundir al virus sustituyendo un nucleosido natural por el medicamento, que tiene una estructura nucleosida, inhibiendo la retrotranscriptasa y bloqueando así la síntesis de ADN. Aquí el metabolito sería el ADN.
El mecanismo más habitual de inhibición enzimática es, como en el ejemplo anterior, la similitud estructural a los sustratos de la reacción.

Ej. La Selegilina tiene una estructura muy similar a una catecolamina, así la monoaminooxidasa confunde a la selegilina con una DA, y al unirse covalentemente la monoaminooxidasa no puede unirse a la DA, y esta se acumula. Sirve para tratar la depresión o el Parkinson.

Los tipos de inhibición enzimática pueden ser por una unión reversible (no covalente) o irreversible (covalente). En la tabla de la siguiente página vemos ejemplos de fármacos de un tipo y de otro.

——————————————

2.2. Canales iónicos:

Hay muchos tipos, unos 400, pero todos tienen una estructura similar compuesta por 5 subunidades proteicas que dibujan en su centro un canal que deja pasar un ión determinado, o varios.

Hay dos tipos de canales:

– Dependientes de voltaje: Muy importantes en la neurotransmisión y en la actividad eléctrica cardíaca. Ej. El verapamil es un fármaco bloqueador de los canales de calcio. Estos canales se
encuentran en los vasos y el corazón. Por ello, provoca VD y disminución de la FC.
– Dependientes de ligando: Ej. El Diazepam es un fármaco que produce una obertura del receptor GABA (también producido por los barbitúricos o el alcohol). Todas las benzodiacepinas actúan a este nivel de la misma forma.

——————————————

2.3. Sistemas de transporte
Estructuras proteicas que transportan moléculas complejas (aa, aminas, lípidos) de un lado al otro de la membrana plasmática.

Muchos fármacos usados en psiquiatría actúan sobre estos. La mayoría de antidepresivos actúan a este nivel.

Ej. La Fluoxetina es un inhibidor de la captación de serotonina en el enlace presináptico. Si lo inhibe habrá más serotonina en el enlace. Se utiliza en la depresión por ejemplo, en el que hay una disminución de la serotonina.

Ej. Otro ejemplo es la inhibición del receptor de DA presináptico por la cocaína, haciendo que se acumule DA, con el consecuente efecto estimulante.