Mecanismos epigenéticos regulan el rechazo inmunológico en las células madre

La células madre embrionarias humanas (hESC) y las denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son una importante baza para el futuro de los trasplantes. Estas células madre pluripotentes son capaces de diferenciarse a todas las células y tejidos del cuerpo. Pero esto entraña dos riesgos importantes, que crezcan incontroladamente y se formen tumores (teratomas) o que el organismo rechace a estas células.
Una de las principales dificultades para el trasplante de células madre es la barrera inmunológica, es decir, la presencia de unas proteínas del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad), las cuales hacen que estas células sean reconocidas como extrañas y eliminadas por los linfocitos T citotóxicos del receptor y por el sistema inmune innato (linfocitos NKs).
En los últimos años, los avances en este campo han ido dirigidos a obtener células madre pluripotentes (iPSC) desde células adultas del propio individuo (piel, hematopoyéticas, etc), las cuales podrían ser en un principio aceptadas por el sistema inmune del receptor. Las propuestas actuales consisten en generar mediante métodos bioseguros, células iPS procedentes de células somáticas del propio paciente, diferenciarlos a diferentes estirpes celulares (piel, neuronas, cardiomicitos etc) y disponer de una fuente de tejidos propios, que puedan ser utilizados en diferentes patologías (alzheimer, isquemia cardíaca, etc)
Al ser células propias del paciente, la terapia celular derivada de iPS podría obviar la respuesta inmunológica que se produce cuando se realizan transplante entre parejas de donante y receptor no relacionados. Pero esto aún se desconoce y si conllevan a la formación de tumores. Si que se sabe que cuando se hacen diferenciación en cultivo de células embrionarias a diferentes tipos de tejido, un porcentaje de ellas quedan sin diferenciar y podrían por tanto producir teratomas
A esto precisamente han dedicado su esfuerzo investigador el equipo de inmunólogos que pertenecientes a la Red de Investigación Renal (REDinREN) del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación desarrollan su trabajo en el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA). La revista científica PloS ONE acaba de publicar esta investigación que dirigida por el Dr Carlos López-Larrea y realizada por la Dra Beatriz Suárez-Álvarez, ha contado con la participación de diversos grupos del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB), así como de las Universidades de Sheffield y Michigan. Este proyecto no hubiera sido posible sin el apoyo económico del Instituto Carlos III de Madrid y de la Obra Social de CAJASTUR.
Los investigadores de la REDinREN han verificado que estas células madre expresan niveles muy bajos de antígenos del trasplante “convencionales” (MHC), debido a que están regulados por mecanismos epigenéticos (la metilación del ADN y la modificación específica en histonas). Es decir, por mecanismos que regulan la expresión de los genes y que no implican un cambio en la secuencia del ADN. Por tanto sería toleradas por el llamado sistema inmune adaptativo (reconocimiento por células T). No obstante tanto las hES como las iPS expresan otros antígenos de trasplante “no convencionales” (ligandos NKG2D) los cuales van a ser reconocidos por células del sistema inmune innato (células NKs).
De estos resultados se deduce, que, aunque los linfocitos T no serían capaces de eliminar y reconocer las células embrionarias, si lo podría hacer el sistema inmune innato de forma inespecífica a partir de linfocitos NKs. De esta forma se evitaría la formación de teratomas por parte de aquellas células madre que quedaran sin diferenciar
En su investigación los científicos de la REDinREN han observado además que determinadas condiciones de cultivo pueden condicionar la capacidad de respuesta inmunológica y que existen muchas diferencias en la capacidad de generar respuesta inmunológica de unas líneas a otras. Por tanto sería posible elegir a priori las condiciones más óptimas de cultivo, así como se hace necesario seleccionar las iPS más idóneas para usar en Terapia Celular y evitar así tanto el rechazo inmunológico como la formación de tumores.
Otra de las aplicaciones obtenidas como consecuencia de este trabajo, indica que el tratamiento de las células madre con inhibidores de estos mecanismos epigenéticos (algunos actualmente ya usados en clínica para el tratamiento de algunos tumores) incrementaría la presencia de genes del MHC, rescatando la inmunogenicidad, es decir, la capacidad que tiene las células para desencadenar o provocar una reacción inmunológica.
Los resultados obtenidos de este trabajo no sólo permitirán avanzar en el conocimiento de la inmunogenicidad de las células madre, sino también desarrollar nuevas estrategias para inducir la tolerancia, mejorar la aceptación por el sistema inmune del receptor y evitar la formación de teratomas en futuros desarrollos de terapia celular a partir de células madre embrionarias,
***Pide de foto (de izquierda a derecha): Carlos Lopez-Larrea (U. de Histocompatibilidad,- HUCA, Oviedo), Mario F. Fraga (Centro Nacional de Biotecnología –CSIC, Madrid), Ramón M Rodríguez (Lab de Epigenética, IUOPA, Oviedo),Beatriz Suarez Alvarez (U. de Histocompatibilidad,- HUCA, Oviedo)