Una nueva técnica que busca en sangre pequeños restos de proteínas rotas ha revelado nueva información acerca de cómo las células cancerígenas se colocan sobre unos activadores llamados proteasas. Los resultados mejoran la comprensión de los investigadores sobre la mecánica del cáncer de mama y una pista sobre donde buscar posibles indicadores de la enfermedad.
Aparecida esta semana en PLoS ONE, la investigación muestra factores hasta ahora desconocidos que contribuyen a la activación de la proteasa, que ayuda a la propagación del cáncer: las células cancerígenas, casi por completo devoran pequeñas de proteína que normalmente ponen freno a dos proteasas conocidas como plasmina y trombina. La pérdida de estos frenos, conocidos como inhibidores de la proteasa antiplasmina y antitrombina, se produce mucho más en pacientes con cáncer.
Aunque los investigadores saben desde hace tiempo que las proteasas se activan con el cáncer, este trabajo dirigido por investigadores del Departamento de Energía del Pacífico del Laboratorio Nacional del Noroeste muestra dos nuevos mecanismos posibles para ello. Este trabajo fue patrocinado por el Centro Nacional de NIH para Investigaciones.
Trabajos futuros que miden la función de estas proteínas en pacientes con cáncer en su etapa temprana y tardía podrían revelar biomarcadores útiles para el diagnóstico.
El cáncer se debe en gran medida a la pérdida de control a los estrictamente regulados ciclos de la vida de las células. Creciendo sin límites, el cáncer consume recursos como energía y tejido. Una proteína que pierde el control en casos de cáncer mamario y otros tipos de cánceres, la plasmina, anima a la ruptura del tejido de la matriz que mantiene a las células unidas entre sí. Esto permite que las células cancerígenas se propaguen a otras partes del cuerpo. Sin embargo, los investigadores todavía tienen que trabajar en la cadena molecular de los eventos dentro y fuera de las células que conduce a una plasmina hiperactiva.
En este trabajo, los científicos examinaron restos celulares en busca de pistas. Cómo el modo en que se unen proteínas normales a células cancerígenas para sus fines nefastos. Esto podría revelar cómo crece el cáncer, proporcionando una mejor comprensión de la enfermedad y consejos sobre cómo atacarlo.
Para investigar los restos celulares, el equipo utilizó 15 muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama que se había extendido de la fase I a la III. Se combinaron las 15 muestras para aumentar las probabilidades de encontrar información útil. También se recogió sangre de 15 voluntarios sanos para un control y tratamiento de las muestras de la misma manera.
Para examinar sólo los restos de proteínas más pequeñas, los investigadores eliminaron las células sanguíneas y la docena de proteínas más abundantes de la sangre. Luego se recogieron sólo los más pequeños pedazos de proteínas, muchas de las cuales tienen alrededor de un décimo del tamaño de las proteínas humanas comunes. Los investigadores llamaron a este conjunto de piezas degradadas degradoma del plasma.
Utilizando métodos de proteómica en el Departamento de Energía Ambiental del Laboratorio de Ciencias Moleculares del campus de PNNL, el equipo identificó fragmentos de proteína en casos de cáncer y en pacientes saludable. Pero los fragmentos en las muestras son diferentes. Por ejemplo, en muestras de pacientes enfermos, se encontraron fragmentos de más de 70 proteínas diferentes en más de 800 piezas. En pacientes sanos, tan sólo se hallaron 50 proteínas diferentes en más de 400 piezas. Además, los restos de algunos fragmentos se superponen en ambos muestreos, pero no del todo.
Diferentes conjuntos de fragmentos podrían indicar que el cáncer encuentra nuevas formas de fragmentar células viejas, pero un análisis mostró que este no era el caso. La distinción clave que los investigadores encontraron en la frecuencia de ciertas proteínas se redujeron de modo individual; y difieren enormemente. Además, las proteínas con más probabilidades de ser devorada en las muestras de pacientes enfermos parecían pertenecer a la conocida familia de proteínas relacionadas con el cáncer.
“Nos sorprendió porque esperábamos cambios al azar en la degradoma”, dijo el autor principal, y biólogo del PNNL, Yufeng Shen. “Pero por el contrario encontramos un conjunto de cambios en proteínas en sistemas biológicos muy específicos.”
Estos sistemas biológicos, que incluyen dos proteasas y sus inhibidores correspondientes, la plasmina, la antiplasmina, la trombina y la antitrombina, son las encargadas de mantener el crecimiento de las células sanas adecuadamente.
Cuando los investigadores compararon las diferentes piezas de la plasmina que se encontraban en muestras de cáncer y muestras sanas, dos fragmentos destacaron. El equipo descubrió que uno de ellos, un péptido de preactivación, era fragmentado siete veces más a menudo en la muestra de cáncer que en la muestra saludable. Esto llevaría a un aumento en la activación de la plasmina en pacientes con cáncer.
El otro fragmento surgió de antiplasmina, y los científicos sólo lo encontraron en la sangre de pacientes con cáncer. Debido a que normalmente la antiplasmina impide a la plasmina destruir el medio ambiente alrededor de las células, la presencia de el fragmento significa que la plasmina era libre de hacer daño.
Los investigadores encontraron una situación similar en la trombina, una proteasa que ayuda a formar vasos sanguíneos. Las muestras de cáncer contenían menos moléculas intactas de su inhibidor, la antitrombina, lo que permite que el cáncer construya un mecanismo para alimentar las células dañadas.
Normalmente, los sistemas de copia de seguridad en las células existen para hacer frente a las proteasas que han salido mal. Pero los científicos encontraron evidencia de que los sistemas de copia de seguridad estaban dañados en las muestras de cáncer. El equipo halló fragmentos de tres sistemas de copia de seguridad importantes: grupos de proteínas que protegen a la matriz extracelular alrededor de las células; varios elementos clave del sistema inmune que pueden detectar y eliminar células cancerígenas, y otras proteínas que normalmente impide que las células se vuelvan cancerígenas.
En conjunto, todos estos sistemas disfuncionales dejan a las células y su entorno indefensas ante el ataque de las proteasas activadas.
Debido a que el equipo trabajo con muestras en diferentes fases de la enfermedad, se necesita trabajo adicional para determinar si cualquiera de estos fragmentos se mostrarán en la sangre antes de otros síntomas. Si es así, los fragmentos podrían servir como un indicador temprano de la enfermedad.
El degradoma reveló muchas más diferencias que las proteínas de tamaño habitual. Utilizar el degradoma para buscar cambios entre muestras sanas y enfermas también podrían aportar nuevas ideas para otras enfermedades, dijo Shen.
Más información: Yufeng Shen, et al. ”Blood Peptidome-Degradome Profile of Breast Cancer,” PLoS ONE octubre 18, 2010, DOI 10.1371/journal.pone.0013133
Enlace original: New clues to how cancer-related proteins plasmin, thrombin lose inhibition
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