Nuevo Objetivo para Tratar las Enfermedades Neurodegenerativas

Investigadores de los Institutos Gladstone desarrollaron un método llamado Tox-seq que integra la tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula con el etiquetado selectivo de células que producen estrés oxidativo y revela qué genes están "activados" o "desactivados", específicamente en las células que causan daño en el sistema nervioso central. En un ratón con esclerosis multiple EM, revelaron que subtipos de células producen especies tóxicas de oxígeno reactivo y expresan una firma genética distinta asociada con el estrés oxidativo. El Tox-seq mostró que solo un subgrupo de microglia, causó estrés oxidativo, junto con subgrupos de células inmunes de la periferia que ingresaron al cerebro. Y lo que es más importante, la firma de expresión génica de esas microglias en el modelo de ratón coincidía con el patrón observado en células que previamente se sospechaba que causaban daño en pacientes con EM progresiva. Los datos de Tox-seq mostraron que, a su vez, las microglias tóxicas expresan genes que inducen la coagulación. Al comparar los objetivos Tox-seq, los científicos pudieron priorizar los medicamentos relevantes para las vías inmunes tóxicas. Descubrieron que un medicamento llamado acivicina, funciona inhibiendo una enzima que degrada un antioxidante llamado glutatión. El glutatión neutraliza las especies reactivas de oxígeno . Entonces, la acivicina puede disminuir el estrés oxidativo al bloquear la degradación del glutatión. La acivicina también bloqueó la activación microglial en el cultivo celular y evitó el desarrollo de síntomas en un modelo de ratón con EM. Sorprendentemente, el tratamiento con acivicina suprimió los síntomas incluso cuando se administró a ratones con enfermedad crónica progresiva bien establecida. La acivicina en sí misma puede no ser prometedora como terapia para pacientes con EM porque puede causar efectos secundarios tóxicos. Pero el descubrimiento reveló que la vía de degradación del glutatión juega un papel crítico en la regulación de la producción de estrés oxidativo en las células inmunes relevantes para la EM. El trabajo también demuestra el potencial emocionante para que los estudios de expresión génica se integren con estudios farmacológicos para acelerar el descubrimiento de fármacos que pueden inhibir las vías relacionadas con la enfermedad. El estudio fue publicado en Nature Immunology.