Perfil clínico y farmacológico de los nuevos antidepresivos

Los ancianos con trastorno depresivo mayor presentan disminución de la calidad de vida y afección de su desempeño cotidiano y su evolución clínica; por lo tanto, es fundamental contar con información adecuada sobre el tratamiento antidepresivo de estos pacientes.

Introducción y objetivos

Según la información obtenida en estudios realizados en diferentes contextos y poblaciones, la frecuencia de depresión mayor en la población anciana varía entre el 1% y 42% y generalmente es mayor en pacientes con comorbilidades clínicas. En presencia de trastorno depresivo mayor (TDM), los ancianos presentan disminución de la calidad de vida y afectación de su desempeño cotidiano y de su evolución clínica.
La farmacoterapia de los ancianos con depresión supone un desafío por diferentes aspectos. En primer lugar, estos pacientes generalmente expresan la sintomatología depresiva mediante molestias somáticas. Esto afecta el diagnóstico y el tratamiento. Además, la presencia frecuente de comorbilidades clínicas conlleva la administración de numerosos fármacos. Esto aumenta la probabilidad de interacciones farmacológicas y de consecuencias desfavorables. En tercer lugar, la probabilidad de recaídas es mayor entre los adultos mayores en comparación con los pacientes más jóvenes.
Debe considerarse que la cantidad de estudios clínicos controlados sobre el tratamiento de los pacientes ancianos con depresión es limitada. Además, en muchos casos se obtuvieron resultados heterogéneos. La información disponible permite sugerir que los antidepresivos son más eficaces en comparación con el placebo para el tratamiento de los ancianos con depresión. No obstante, no se observó superioridad con el empleo de antidepresivos duales frente a la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
La presente revisión se llevó a cabo para obtener información actualizada sobre la farmacología, la eficacia y la seguridad del escitalopram, la duloxetina y la desvenlafaxina para el tratamiento de los pacientes ancianos que presentan depresión. Con este fin se llevó a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos Medline y PubMed. También se evaluaron las referencias de los artículos seleccionados para obtener estudios adicionales.

Farmacodinamia

La farmacodinamia de los antidepresivos se vincula con la reversión de la disfunción serotoninérgica y noradrenérgica asociada con la depresión. En la mayoría de los casos, las drogas inhiben la recaptación presináptica de los neurotransmisores mediante el bloqueo de los transportadores específicos. No obstante, cada antidepresivo tiene un perfil de acción particular. La desvenlafaxina y la duloxetina inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina. No obstante, la desvenlafaxina tendría una afinidad inferior por los transportadores en comparación con la duloxetina. En cambio, ambos antidepresivos presentan una selectividad relativa similar por los transportadores de serotonina y noradrenalina. También debe considerarse que la duloxetina y la desvenlafaxina tienen baja afinidad por el transportador de dopamina y de otros neurotransmisores. Esto las convierte en inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina. La ausencia de unión a los receptores de los neurotransmisores, especialmente acetilcolina, favorece la tolerabilidad del tratamiento en comparación con lo observado al administrar otras drogas como los antidepresivos tricíclicos. El escitalopram es el enantiómero activo del citalopram racémico. Es uno de los ISRS más selectivos y tiene bajo potencial de efectos adversos muscarínicos. 
En general, el efecto de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de monoaminas tiene lugar luego de varias semanas de administración. Este período puede ser más prolongado en la población anciana. Si bien se informaron beneficios asociados con el empleo de agentes duales en ancianos en comparación con la administración de drogas que afectan un único sistema de neurotransmisión, la información al respecto no es concluyente. De todos modos, siempre deben preferirse los antidepresivos duales más nuevos frente a los agentes tricíclicos debido a aspectos de tolerabilidad.

Farmacocinética

La desvenlafaxina, la duloxetina y el escitalopram se encuentran disponibles en formulaciones para vía oral. Además, existen formulaciones de liberación prolongada de los agentes duales, aunque la información sobre los beneficios de su empleo en ancianos no es suficiente. El escitalopram se encuentra disponible en solución oral. Esta formulación es de utilidad en presencia de trastornos de la deglución. Tanto la duloxetina como el escitalopram son metabolizados por las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). La disminución de la actividad de estas enzimas en pacientes ancianos resulta en el aumento de la vida media, de la concentración y del riesgo de efectos adversos de las drogas. De todos modos, la información sobre la importancia clínica de la disminución del metabolismo de los fármacos es heterogénea y dependería de la isoenzima considerada. Por ejemplo, se informó que el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C19 como la duloxetina y el escitalopram presenta una disminución vinculada con la edad más sistemática en comparación con el metabolismo de los sustratos de la CYP2D6. De todos modos, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis relativamente bajas de estas drogas y tener precaución al aumentar la dosis en pacientes ancianos. La insuficiencia hepática contribuye con la disminución del metabolismo de las drogas que generalmente tiene lugar en ese órgano. Por lo tanto, a la hora de decidir la dosis a administrar también debe considerarse la presencia de disfunción hepática. En cuanto a la desvenlafaxina, su metabolismo depende en mayor medida de vías que no involucran el CYP450, aunque la información al respecto es limitada.

Interacciones farmacológicas

La afección del metabolismo mediado por el CYP450 es un mecanismo de interacción farmacocinética habitual. A propósito, muchos antidepresivos inhiben determinadas isoenzimas del CYP450. La duloxetina es sustrato de la CYP2D6 e interferiría con su acción en mayor medida en comparación con el escitalopram y la desvenlafaxina. Esto resulta en la inhibición del metabolismo de numerosos fármacos como el donepecilo. Este inhibidor de la colinesterasa se utiliza para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El escitalopram es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, su concentración puede ser afectada por drogas que influyen sobre la actividad de estas enzimas. El escitalopram no inhibe significativamente el CYP450, aunque en algunos estudios se informó el aumento de la biodisponibilidad de diferentes sustratos de la CYP2D6 asociado con su empleo. Por lo tanto, se recomienda precaución ante el uso concomitante de escitalopram y otros sustratos de la CYP2D6. La desvenlafaxina es principalmente metabolizada por reacciones de fase II y, en menor medida, por la CYP3A4. En consecuencia, las interacciones con los inhibidores de esta isoenzima no serían relevantes.

Eficacia del tratamiento

Se seleccionaron 8 estudios prospectivos sobre la eficacia del tratamiento con 10 a 20 mg/día de escitalopram para el tratamiento de los ancianos con TDM. La cantidad de pacientes varió entre 14 y 517 y la duración de los estudios fue de 6 a 52 semanas. La mayoría de los pacientes tratados con escitalopram eran de sexo femenino y origen caucásico. La eficacia del tratamiento se valoró mediante la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale y la respuesta se definió ante una disminución del 50% del puntaje de esta escala. Los índices de respuesta y remisión fueron 31% a 77% y 34% a 72%, respectivamente. El tratamiento con escitalopram generó resultados positivos aunque la diferencia frente a la administración de placebo no resultó significativa. De todos modos, la administración de escitalopram se asoció con la disminución significativa del riesgo de recaídas en comparación con el uso de placebo.
Se incluyeron 6 estudios prospectivos sobre el empleo de 30 a 120 mg/día de duloxetina para el tratamiento de los pacientes ancianos con TDM. La cantidad de participantes varió entre 30 y 311 y la duración de los estudios fue de 8 a 52 semanas. La mayoría de los participantes eran de origen caucásico y sexo femenino. En general se utilizó la Hamilton Depression Rating Scale. Los índices medios de respuesta y remisión fueron 45% y 36%, respectivamente. La administración de duloxetina generó índices de respuesta significativamente superiores en comparación con la administración de placebo. Los autores sugieren que la diferencia de eficacia entre la duloxetina y el escitalopram frente al placebo se vincularía con una diferencia de respuesta a este último, aunque son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.
No se hallaron estudios prospectivos sobre el empleo de desvenlafaxina para el tratamiento de los ancianos que presentan depresión. Asimismo, los estudios sobre el uso de venlafaxina en estos pacientes arrojaron resultados heterogéneos. Por este motivo, no es posible obtener conclusiones sobre la eficacia de la desvenlafaxina en pacientes ancianos. En cambio, la eficacia del escitalopram y la duloxetina puede considerarse moderada. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Seguridad del tratamiento

La tolerabilidad de la duloxetina y el escitalopram en la población anciana con depresión en general fue buena. No obstante, la aparición de efectos adversos es un problema frecuente del tratamiento a largo plazo. Según la información disponible, el abandono del tratamiento vinculado con la aparición de efectos adversos es significativamente superior ante la administración de escitalopram en comparación con el empleo de placebo. Este hallazgo también tuvo lugar en estudios sobre el uso de duloxetina, aunque los resultados fueron heterogéneos.
Los efectos adversos significativamente más frecuentes en la población anciana tratada con duloxetina en comparación con la administración de placebo fueron las náuseas, la xerostomía y la diarrea. En cuanto al escitalopram, los cuadros más frecuentes en comparación con el placebo fueron las náuseas y la fatiga, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Los efectos adversos más frecuentes asociados con la administración de desvenlafaxina fueron las náuseas, el insomnio, la constipación, la fatiga y la xerostomía, sin diferencias significativas de frecuencia frente al placebo. En general, no se observaron diferencias de incidencia de efectos adversos entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. De todos modos, se recomienda ajustar la dosis en los primeros para lograr un perfil adecuado de tolerabilidad, especialmente en presencia de insuficiencia renal o hepática.
La administración de duloxetina no diferiría significativamente frente a la de placebo en cuanto a la afección de la presión arterial o los parámetros electrocardiográficos. En cambio, se informaron resultados contradictorios al evaluar el efecto sobre el peso corporal con la administración de duloxetina en comparación con el uso de placebo. El escitalopram no generaría cambios significativos de la presión arterial, del peso corporal y de los parámetros electrocardiográficos en ancianos. La información sobre el efecto de la desvenlafaxina en estos pacientes es limitada. En individuos jóvenes, la droga generó disminución ponderal y aumento de la presión arterial. Esto debe ser tenido en cuenta ante la administración de desvenlafaxina en la población anciana. Por último, los ISRS afectan la función plaquetaria y podrían aumentar el riesgo de hemorragias. Por lo tanto, debe tenerse precaución al respecto, especialmente en pacientes ancianos que reciben otras drogas que pueden favorecer la aparición de hemorragias.
El empleo de antidepresivos puede afectar el funcionamiento sexual. Esta afectación es más frecuente ante el avance de la edad y la presencia de comorbilidades clínicas. A su vez, la disfunción sexual afecta la salud mental y la depresión mayor afecta la función sexual. La información disponible permite indicar que la desvenlafaxina, el escitalopram y la duloxetina no producen más disfunción sexual que otros antidepresivos de la misma clase en pacientes ancianos.
El riesgo de suicidio aumenta en presencia de depresión mayor. En ancianos, esto se ve agravado por la existencia de otros factores que favorecen el suicido como las comorbilidades clínicas y el aislamiento social. El tratamiento adecuado de la depresión disminuye el riesgo de suicidio. Si bien se informó un aumento de la tendencia suicida con la administración de ISRS, esto es más frecuente en pacientes jóvenes. Además, este riesgo es menor en comparación con el inherente a la falta de tratamiento. La información disponible permite indicar que la sertralina disminuye significativamente la ideación y la conducta suicida en comparación con el placebo. También se informó una reducción significativa del riesgo de suicidio en adultos mayores.

Conclusión

El escitalopram y la duloxetina tienen eficacia moderada para el tratamiento de los ancianos con TDM, aunque la diferencia frente al placebo no fue significativa en todos los estudios, especialmente en aquellos sobre el empleo de escitalopram. De todos modos, la información disponible fue limitada para obtener conclusiones definitivas. En cuanto a la desvenlafaxina, es necesario contar con estudios específicos realizados en la población geriátrica con TDM. También sería útil tener información que permita identificar factores predictivos de la respuesta al tratamiento en ancianos con TDM. En general, tanto el escitalopram como la desvenlafaxina y la duloxetina son bien tolerados por la población anciana. En comparación con lo observado en pacientes más jóvenes, los ancianos tendrían más probabilidades de presentar xerostomía y constipación al recibir duloxetina o escitalopram e hipotensión ortostática ante la administración de desvenlafaxina. A la hora de definir la dosis de las drogas debe considerarse la presencia de insuficiencia renal y el tratamiento concomitante con agentes que afectan la actividad del CYP450. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas sobre la utilidad de la desvenlafaxina, el escitalopram y la duloxetina para el tratamiento de los pacientes ancianos con trastornos del estado de ánimo.

Dres. Dolder C, Nelson M, Stump ASIIC

Drugs & Aging 27(8):625-640, 2010