¿Porqué el hígado graso conduce al daño hepático?

La enfermedad del hígado graso no alcohólico causa daño hepático debido a una mayor acumulación de grasa en los hepatocitos como resultado de una ingesta excesiva de nutrientes esto lleva a esteatohepatitis y progresa a cirrosis hepática y cáncer, aún no se ha establecido una terapia farmacológica eficaz para el hígado graso y se requiere con urgencia su desarrollo. 

Además, del daño hepático agudo causado por fármacos y otros factores se exacerba prolonga y está estrechamente relacionado con el daño hepático agudo/crónico, mientras que su prevalencia es extremadamente alta, alcanzando el 20% al 40%. 

El daño hepático ocurre cuando las células hepáticas mueren de hecho, en el hígado graso, es decir, la esteatosis hepática, el número de muertes hepatocelulares aumenta a medida que la enfermedad se vuelve más grave. Hasta el momento, se ha considerado que la muerte hepatocelular es causada por un modo de muerte celular llamado apoptosis y que un aumento en la apoptosis juega un papel importante en el daño hepático.

La apoptosis se conoce como muerte celular silenciosa sin inducir inflamación. En la apoptosis, las células se condensan sin alterar la membrana celular y se produce la muerte celular. Por lo tanto, en la apoptosis no se liberan diversas sustancias intracelulares que causarían inflamación y no se produce inflamación. Sin embargo, en las enfermedades del hígado graso reales, la hepatitis se desarrolla a medida que la enfermedad se vuelve grave, creando un círculo vicioso de muerte e inflamación hepatocelular. En los últimos años, se ha propuesto la participación de modos de muerte celular distintos de la apoptosis en el hígado graso, pero no se han dilucidado los detalles.

Un estudio realizado por un equipo del Instituto para la Iniciativa Científica Fronteriza, Universidad de Kanazawa, con modelos de ratónes, revelo que el hígado graso cambia de apoptosis a necroptosis a medida que se vuelve más severo. En la necroptosis, las células se inflan, se rompen y mueren. Por lo tanto, la necroptosis provoca una fuerte inflamación alrededor de las células muertas. Aunque la necroptosis es inducida por el regulador RIPK3, consideraron que la necroptosis no se producía en los hepatocitos, ya que se sabía que expresaban muy poco RIPK3.

Los investigadores notaron que los hepatocitos aumentaron la cantidad de RIPK3 como resultado del aumento en la acumulación de grasa y el modo de muerte celular cambió a necroptosis. También que en el hígado con deficiencia de RIPK3, la muerte hepatocelular y el daño hepático fueron mínimos incluso con hígado graso grave..

Asi mismo, encontraron que el factor de transcripción inducible por estrés ATF3 es un regulador maestro de la inducción de necroptosis asociada con el agravamiento de la esteatosis hepática. Hasta ahora, encontraron que la señalización de eIF2α, una vía de respuesta al estrés intracelular, es importante como mecanismo para inducir la muerte hepatocelular en el hígado graso. Varias tensiones intracelulares, como el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplásmico, aumentan en el hígado graso y se sabe que la señalización de eIF2α es una vía de respuesta al estrés comúnmente inducida por estas tensiones intracelulares. Existe una estrecha relación entre el daño hepatocelular y los niveles de expresión de ATF3 y RIPK3 en casos de esteatohepatitis humana.

La aclaración del mecanismo de inicio del daño hepático agudo y crónico asociado con el agravamiento de la esteatosis hepática en este estudio conducirá a la comprensión de la patología y al desarrollo de nuevos métodos de tratamiento. En particular, se espera que el mecanismo molecular de señalización de eIF2α/ATF3/RIPK3, que regula el cambio en el modo de muerte hepatocelular en el hígado graso , sea un nuevo objetivo terapéutico.

Los hallazgos se publicaron en la revista Nature Communications.