Proteinuria: evaluación del paciente adulto en Atención Primaria

Proteinuria: evaluación del paciente adulto en Atención Primaria

INTRODUCCIÓN
En los adultos la proteinuria se define por la presencia de proteínas en la orina en cantidad superior a 150 mg en 24 horas -> 140 mg/m2/día en niños-, mientras que hablamos de microalbuminuria cuando la se presenta albúmina en orina en cantidades entre 30-300 mg/24 h
Clásicamente, la presencia de proteinuria se ha considerado un signo de alerta de enfermedad renal. Sin embargo, en la actualidad la microalbuminuria y la proteinuria constituyen además un importante marcador de riesgo cardiovascular, convirtiéndose en un elemento fundamental en la evolución de patologías tan comunes como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus.
EPIDEMIOLOGÍA
Aunque la prevalencia de proteinuria en el uroanálisis, entre individuos asintomáticos, puede alcanzar un 17%, sólo el 1,5% de ellos presentarán una enfermedad renal o del tracto urinario después de realizar una evaluación completa del paciente. La prevalencia de microalbuminuria varía en la población; está presente en el 4% de la población sana y hasta en el 30% de los pacientes diabéticos o hipertensos. Además de indicar el inicio de una nefropatía diabética, la microalbuminuria es un predictor de morbimortalidad por causas cardiovasculares en pacientes diabéticos, hipertensos, fumadores y dislipidémicos, siendo un marcador de riesgo cardiovascular; la enfermedad coronaria y la hipertrofia ventricular izquierda son mas frecuentes en los pacientes con microalbuminuria. 
FISIOPATOLOGÍA
Aproximadamente 15 Kg de proteínas pasan diariamente a través del riñón de un adulto, sin embargo,  en la orina, gracias a la barrera glomerular selectiva, sólo se excretan hasta 150 mg.
Fisiológicamente la membrana basal glomerular representa una barrera para las proteínas, pese a lo cual, una pequeña cantidad pasa al filtrado glomerular, que se reabsorbe en un  99% en los túbulos proximales. Además, en la rama ascendente del asa de Henle tiene lugar un proceso de secreción hacia la luz tubular de la proteína de Tamm-Horsfall, siendo finalmente la excreción urinaria de proteínas inferior a 150 mg en 24 horas, de las cuales normalmente el 30% corresponde a albúmina, un 30% a globulinas séricas, y un 40% proteínas tisulares, de las cuales el mayor componente es la proteína de Tamm-Horsfall.
La proteinuria se clasifica en tres categorías dependiendo de su origen y de las proteínas excretadas en la orina:

• Proteinuria glomerular: Es la ocasionada por una alteración de la permeabilidad capilar glomerular para las proteínas. Es la causa más frecuente de proteinuria. Se diferencia en selectiva (más de 80% de albúmina) y no selectiva (menos de 80% de albúmina y  globulinas).
• Proteinuria tubular: Producida por lesión del túbulo proximal, de tal forma que las proteínas (usualmente de bajo peso molecular) que normalmente son reabsorbidas, continúan su paso por la orina.
• Proteinuria por sobrecarga: se debe a un aumento en la producción de proteínas de bajo peso molecular que excede la capacidad de reabsorción lleva a un incremento en la carga filtrada superando la capacidad que se reabsorbe a nivel tubular. La causa más frecuente son las gammapatías monoclonales.

MÉTODOS DE LABORATORIO PARA DETERMINAR PROTEINURIA
Tiras reactivas
La tira reactiva es el método más frecuentemente utilizado para la detección de proteinuria. Se trata de un método colorimétrico basado en la capacidad de las proteínas para alterar el color de algunos indicadores de pH. En función del contenido en albúmina da los siguientes rangos: negativo (0-10 mg/dl), trazas (10-20 mg/dl), + (30 mg/dl), ++ (100 mg/ dl), +++ (300 mg/dl) y ++++ (1000 mg/dl). Tiene la ventaja de ser un método rápido y barato. Sin embargo, hay que saber que pueden dar falsos positivos: cuando la tira es sumergida en la orina durante un tiempo prolongado, en orinas concentradas por deshidratación, en presencia de hematuria o leucocituria, infecciones urinarias, orinas muy alcalinas (pH > 8), cuando el paciente está consumiendo tolbutamida, sulfonamidas o penicilina, o ante la presencia en orina de moco, secreciones vaginales o espermatozoides. Los resultados falsos negativos ocurren cuando las proteínas excretadas son globulinas o proteína de Bence-Jones, y también en orinas diluidas o alcalinas, sin embargo, cuando se presenta proteinuria mayor de un gramo en 24 horas, raras veces ocurre un resultado falso negativo.
Pruebas turbidométricas
Son pruebas cualitativa, cada vez mas en desuso, que se basa en la turbidez comparada de la orina, usando precipitantes de proteínas (ácido sulfosalicílico o tricloroacético). Es más sensible para proteínas de bajo peso molecular y tienen capacidad para detectar niveles desde 4 mg/dl.
Métodos inmunológicos
Proteinuria en orina de 24 horas: La determinación de proteinuria en orina de 24 horas mediante métodos inmunológicos sigue siendo la prueba estandar para el estudio de la proteinuria. Permite además identificar el tipo de proteínas presentes, pero tiene la dificultad de una recogida adecuada de la orina por parte del paciente; se descarta la primera orina del día y se recogen todas las orinas posteriores durante un ciclo de 24 horas. Una proteinuria por encima de 150 mg en 24 horas o de 4 mg/m2/hora, debe ser considerada como patológica. Este mismo estudio puede también realizarse para evaluar la cantidad de albúmina excretada por un individuo en 24 horas (ver tabla 1).
Tabla 1. Medición de proteínas y albúmina en orina de 24 horas.

Excreción de proteínas Valor normal en orina de 24 h (mg/24horas) Valor normal índice proteinuria/creatinina mg/g en una muestra aislada de orina.

Valor normal en adultos Proteinuria Proteinuria en rango nefrótico < 150 ≥ 150 > 3.500 < 0,2 ≥ 0,2 > 3,5

Excreción de albúmina Valor normal albuminuria en orina de 24 h (mg/24horas) Valor normal cociente albúmina/creatinina mg/g en una muestra aislada de orina

Valores normales Microalbuminuria Macroalbuminuria 2–30 30–300 > 300 < 30 30-300 > 300

Relación proteína/creatinina: La relación proteína/creatinina (mg/g) en una muestra aislada de orina, preferentemente primera orina de la mañana, es otra forma de estimar la proteinuria, al correlacionarse muy bien con la proteinuria de 24 h, aunque presenta el inconveniente de la variación de la eliminación de creatinina en función de la masa muscular -la gran masa muscular aumenta la eliminación de creatinina infraestimando la proteinuria y en la caquexia disminuye la excreción produciendo una sobreestimación-. Es el método de elección para pacientes ambulatorios ya que no hay necesidad de recoger la orina de 24 horas. Relación albúmina/creatinina: De forma similar, el cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina se correlaciona adecuadamente con la albuminuria de 24 horas, con buena sensibilidad y especificidad para detectar micro o macroalbuminuria. (Tabla 1).
Electroforesis de proteínas en orina
La electroforesis de proteínas separa las proteínas urinarias en cinco picos, de acuerdo con su peso molecular: albúmina, α-1-globulinas, α-2-globulinas, β-globulinas y γ-globulinas. Este método ayuda a diferenciar entre una causa glomerular o tubular, ya que en la proteinuria glomerular, la albúmina puede alcanzar el 70% del total de proteínas excretadas, mientras que en la proteinuria tubular la mayoría de las proteínas excretadas son inmunoglobulinas. En la proteinuria de Bence Jones hay un pico monoclonal en la región gamma, mientras que un pico heterogéneo amplio en esta misma región indica proteinuria tubular.
ETIOLOGÍA
Proteinuria aislada.
Se denomina así a la proteinuria que no se acompaña de alteraciones del sedimento. Puede ser:

• Funcional: Es una forma común de proteinuria. Se presenta asociada a la fiebre, el ejercicio fisico excesivo, exposición al frío, insuficiencia cardíaca congestiva, estrés, convulsiones, embarazo normal, etc. En este trastornos no se encuentran alteraciones renales estructurales ni funcionales, barajándose la hipótesis de que es causada por cambios hemodinámicos que favorecen un aumento en la filtración glomerular de las proteínas plasmáticas. Se resuelve de manera espontánea una vez desaparecido el factor desencadenante y suele ser de escasa cuantía (< 1 g/día).
• Proteinuria asilada transitoria: ocurre con frecuencia en pacientes jóvenes (menos de 30 años) sin ningún factor desencadenante, siendo en general de escasa cuantía (< 1 g/día).
• Proteinuria ortostática: es una proteinuria que aparece generalmente en personas muy delgadas o con hiperlordosis durante el ortostatismo, y desaparece tras el decúbito. La cantidad puede llegar a ser en ocasiones de 2 g/día, aunque lo normal es que no supere el gramo. Su patogenia es desconocida.
• Proteinuria aislada persistente: es conveniente en estos casos practicar un estudio analítico completo y pruebas de imagen. Si los estudios son normales, es aconsejable de todos modos hacer seguimiento del paciente. En aquellos casos en que aparecen alteraciones en los estudios o que la proteinuria alcanza el nivel nefrótico, se puede proceder a realizar biopsia renal

Proteinuria asociada a patología renal o sistémica.
Es aquella que se acompaña  de: 1) deterioro de la función renal (disminución del aclaramiento de creatinina, urea elevada). 2) Alteración del sedimento (cilindros, hematuria, etc.). 3) Elevación de la presión arterial. 4) Síntomas de enfermedad sistémica (fiebre, exantema cutáneo, artralgias, vasculitis). En la tabla 2 se muestran las causas mas frecuente
Tabla 2.- Etiología de la proteinuria

Proteinuria glomerular* Glomerulonefritis primarias:

• Enfermedad de cambios mínimos
• Glomerulonefrítis idiopática membranosa
• Glomerulonefritis focal y segmentaria
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
• Glomerulonefritis proliferativa mesangial
• Glomerulonefritis proliferativa
• Nefropatía por IgA o IgM

Glomerulonefritis secundaria:

• Diabetes mellitus
• Enfermedades del colágeno (lupus eritematoso sistémico, enfermedad
• mixta del tejido conectivo, síndrome de Sjógren, púrpura de Henoch-
• Schönlein, etc.)
• Preeclampsia
• Infecciones (VIH, hepatitis B y C, glomerulonefritis postestreptocócica,
• sífilis, malaria y endocarditis, etc)
• Neoplasias (colon, pulmón, mama, mieloma múltiple, linfoma, leucemia, etc.)
• Hipotiroidismo
• Transplante renal
• Anemia falciforme
• Alergias
• Inmunizaciones
• Cirrosis
• Por patología vascular: trombosis de vena cava inferior o de vena renal, estenosis de arteria renal, etc.
• Por fármacos o tóxicos: AINEs, oro, captopril, penicilamina, Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, heroína, etc.
• Enfermedades metabólicas y hereditarias: poliquistosis renal, enfermedad de Fabry, síndrome de Alport
• Amiloidosis

Proteinuria por disminución de absorción tubular Hereditaria: Enfermedad poliquística renal, enfermedad quística medular, síndrome de Alport, anemia de Fabry, anemia de células falciformes, etc. Infecciosa: Pielonefritis, tuberculosis, etc. Metabólica: Diabetes mellitus, hiperuricemia, uricosuria, hipercalcemia, hipercalciuria, hipocalemia, oxalosis, cistinosis, etc Inmunológica: Síndrome de Sjögren, Rechazo de transplante renal, hipersensibilidad a medicamentos, sarcoidosis Tóxica: Abuso de analgésicos, nefritis por radiación, litio, metales pesados, ciclosporina, cisplatino, aminoglicósidos Anatómica: Obstrucción, reflujo ureterovesical, rinón medular en esponja Otras causas: Mieloma múltiple, amiloidosis

Proteinuria por sobrecarga*** Mieloma multiple (proteína de Bence-Jones) Mioglobina, Lisozima en la leucemia mielocítica o monocítica

*Cuando la proteinuria es de rango nefrótico (en general proteinurias superiores a 3 g/24 h.) puede sospecharse una GN por lesiones mínimas, glomeruloscerosis segmentaria y focal o una glomerulonefritis membranosa. Con proteinurias menores, el espectro de posibles procesos glomerulares se amplía. ** En estos casos se eliminan proteínas de bajo peso molecular y generalmente en cantidad inferior a 1,5 g/día. *** Se puede identificar en la electroforesis de proteinas urinarias por un «pico» anormal usualmente en la región de las γ-globulinas, o con menor frecuencia en las de las α-2 o β2 –globulinas
DIAGNÓSTICO
En un paciente asintomático, ante la presencia de proteinuria positiva en una tira reactiva, se precisa la comprobación en otras dos determinaciones, y si ambas son negativas se debe sospechar una proteinuria transitoria e indagar sobre los procesos asociados a esta (fiebre, ejercicio físico intenso, insuficiencia cardíaca congestiva, estrés, convulsiones).
Si una de las determinaciones es positiva y la otra negativa se debe estudiar la influencia de la postura sobre la proteinuria; para descartar la existencia de proteinuria ortostática, conviene realizar una medición de 24 horas en reposo y luego repetir la medición cuando se realiza vida normal. 
Si ambas determinaciones son positivas, se debe sospechar proteinuria persistente, y se debe proceder realizar una anamnesis y exploración física dirigida: valorar antecedentes de enfermedad renal (litiasis, infecciones urinarias, hematuria, edemas, hipertensión, arterial), enfermedad sistémica (vasculitis, colagenosis, síndrome constitucional, diabetes), toma de fármacos, etc., y se revisaran analíticas anteriores para buscar indicios de afectación previa. 
Exploraciones complementarias
Debe realizarse un sedimento urinario en busca de hematíes, cilindros, etc., que orienten a una enfermedad renal, y debe cuantificarse la magnitud de la proteinuria (rango nefrotico o no), mediante la determinación de la relación proteínas/creatinina (mg/g) en una muestra aislada de orina, o determinación de proteinuria en orina de 24 h.
La analítica de sangre deberá incluir una evaluación de función renal, creatinina y filtrado glomerular, y según la sospecha clínica otras determinaciones como: hemograma con VSG, función hepática, inmunología (ANA, complemento, anti-ADN, ENA, FR, etc.), determinación de antiestreptolisinas, radiografía de tórax y ecografía, o si existe sospecha de una paraproteinemia puede solicitarse un proteinograma en orina, e inmunoelectroforesis en orina.
En la tabla 3 se resumen exploraciones complementarias básicas que deben considerarse en el paciente con proteinuria en función de la  clínica.
Tabla 3.- Exámenes adicionales que deben ser considerados ante la presencia de proteinuria. 

Sospecha diagnostica Prueba

Lupus eritematoso sistémico ANA, complemento, anti-ADN, ENA, etc

Glomerulonefritis postestreptocóccica ASLO

Glomerulonefritis Complemento C3 y C4

Diabetes mellitus Glucemia en ayunas, Hgb A1c

Insuficiencia renal crónica Hemograma, Ca, P, Na, K, Cl,

Enfermedades infeciosas: VIH, VHB, VHC, Lues Serología VIH, VHB, VHC, VDRL

Mieloma Electroforesis de proteínas en suero y en orina

Albúmina y lípidos en suero Sindrome nefrótico

Enfermedad renal estructural o posible obstrucción Ecografía renal y otras pruebas de imagen

La biopsia renal se debe realizar en todos los pacientes con proteinuria de más de 3 g / día (es decir, de rango nefrótico) o proteinuria leve se asocia con un sedimento urinario alterado (es decir, hematuria o cilindros celulares) o disminución del filtrado glomerular Biopsia renal

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