Rituximab para el tratamiento de pénfigo y penfigoide refractarios

El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido directamente contra el antígeno CD20 de los linfocitos B, se ha reportado como efectivo en varias enfermedades autoinmunes, incluyendo las enfermedades inmunes ampollares.
Las enfermedades autoinmunitarias ampollares están inducidas por autoanticuerpos contra las proteínas de adhesión de la unión epidérmica y dermoepidérmica.  La mayoría de las enfermedades se caracterizan por un curso severo y potencialmente letal y puede requerir tratamiento a largo plazo con corticoides sistémicos y otras drogas inmunosupresoras, que pueden ocasionar eventos adversos serios.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido directamente contra el antígeno CD20 de los linfocitos B, se ha reportado como efectivo en varias enfermedades autoinmunes, incluyendo las enfermedades inmunes ampollares.
Sin embargo, no existen ensayos controlados prospectivos disponibles para corroborar ésta observación.  Todos los datos derivan de reportes de casos y cohorte de casos; sólo 3 de ellos incluyeron más de 10 pacientes.  En éste artículo se presentan 17 pacientes con pénfigo severo, penfigoide ampollar(BP) y penfigoide de las membranas mucosas (MMP) tratados con rituximab.
Se trataron 17 pacientes con pénfigo vulgar (PV) (n=8), pénfigo foliáceo (PF) (n=2), BP (n=2) y MMP (n=5) con rituximab a una dosis de 375 mg/m2 en intervalos semanales (n=6) o 2 veces con 1000 mg (n=10) o 500 mg (n=1) en intervalos de 2 semanas.  La paciente que recibió 2 x 500 mg de rituximab intercurrió con neumonia por Stafilococo aureus meticilino resistente y estaba en regular estado general con un peso de 38 kg.  De los 8 pacientes con PV, 7 tenían una variante mucosa.  De los 5 pacientes con MMP: uno mostró compromiso combinado ocular, oral y de la membrana mucosa nasal; dos compromiso nasal y oral, uno oral y uno genital.  La característica de los pacientes antes de recibir rituximab se muestran en la tabla I.  Todos los pacientes no habían respondido al menos a un régimen inmunosupresor sistémico.  Luego del inicio de los inmunosupresores utilizados se detallan en la tabla II. 
Respuesta inmunológica y clínica a rituximab.Tabla I

Pacientes N°SexoEdad añosDiagnósticoDuración de enf, mesesTerapias previasAuto anticuerpos séricos, U/ml

1 M 65 PV 72 AZA,MMF,PRE Dsg1:216
Dsg3: 97

2 F 46 PV 48 AZA,PRE Dsg1:66
Dsg3:219

3 M 43 PV 48 AZA,DAP,PREDsg3:99

4 M 49 PV 36 AZA,PRE,MMFDsg1: 4307
Dsg3: 8537

5 M 49 PV 20 AZA,CYA,PRE Dsg3:147

6 F 44 PV 6AZA,PRE Dsg3:58

7 F 50 PV 4PRE Dsg1:195
Dsg3:33

8 F 34 PV 3AZA,DEX Negativo

9 F 48PF 18AZA,PRE Dsg1:46

10 M 46PF 6AZA,DAP,IA,MMF,PRE Dsg1:99

11 F 66 BP 12PRE,IVIG,MMF,PREBP180:1191

12 F 59 BP 10AZA,DAP,DEX,MMF,PRE BP180:186

13 F 68 MMP 180AZA,COL,CPM,DAP BP180:27

14 F 77 MMP 72DEX,IVIG,PRE,TCY+NTANegativo

15M  30 MMP 24AZA,CYA,PRE Laminina 332

16 M 74 MMP 12DAP,DEX,PRE BP180:21

17 M 46 MMP 3CPM,DEX Laminina 332

AZA: Azatioprina, BP:penfigoide ampollar, COL:colchicina, CPM: ciclofosfamida, CYA: ciclosporina A, DAP: dapsona, DEX:dexametasona, Dsg,desmogleína, F:femenina, IA, inmunoabsorción, IVIG: Inmunoglobulina altas dosis, M: masculino, MMF mofetil micofenolato, MMP penfigoide de las membranas mucosas, PF: pénfigo foliaceo, PRE: prednisona, PV: pénfigo vulgar, TCY+NTA, tetraciclina+nicotinamidaTabla II
Aza: azatioprina, BMC, crema de betametasona al 0.1%, BP: penfigoide ampollar, CPC: propionato de clobetasol al 0.05% crema, CPM:ciclofosfamida, CR off (completa remisión), curación de todas las lesiones sin requerimiento de terapia posterior, CR on: completa remisión con la terapia (curación de las lesiones y posterior requerimiento de la terapia), DAP:dapsona,DEX: dexametasona, DEXC: dexametasona al 0.1% crema, ND: no determinado, PAIA: inmunoabsorción de proteína A, PR:remisión parcial (presencia de nuevas lesiones transitorias que curan en 1 semana con la terapia); SD: enfermedad estable, TCC; triamcinolona 0.1% crema.
Tabla III

Paciente N°Diagnóstico Meses hasta CR onMeses hasta CR offMejor resultado clínicoRecaídas N°/meses luego 1 rituximab Eventos adversos

1PV 2-CR ON1/24*-

2PV --PR 1/23* -

3PV 78CR OFF --

4PV 346CR OFF -Disnea

5PV 632CR OFF 1/9-

6PV 34CR OFF 1/24 -

7PV 312CR OFF --

8PV 312CR OFF 1/18 Hipotonía, vómitos

9PF 412CR OFF 1/16 -

10PF 2-CR ON5/5,12,18,24,36-

11BP 6-CR ON1/12 -

12BP 9-CR ON--

13MMP --PR--

14MMP --PR--

15MMP 323CR OFF --

16MMP 9-CR ON--

17MMP 15-CR ON--

Aunque más de 120 pacientes con PV y PF han recibido rituximab, éste régimen se ha descripto en menos de 10 pacientes con BP y MMP, respectivamente.  Aquí, se presentaron 8 pacientes con PV y dos con PF, dos con BP  y 5 con MMP.  Los 10 pacientes con pénfigo mejoraron con la terapia de rituximab, en 9 todas las lesiones curaron.  Esto coincide con los datos de otros artículos que encontraron que el 98% de los pacientes con pénfigo se benefician con la terapia de rituximab, con aclaramiento de las lesiones en el 80% de los pacientes.  Sin embargo, debido a que el rituximab se ha combinado con régimenes potentes de corticoides, azatioprina, mofetil micofenolato, inmunoabsorsión, y altas dosis de inmunoglobulina, la respuesta clínica no puede atribuirse sólo al rituximab.  Un punto fuerte en éste estudio es el largo seguimiento excediendo los 2 años en 9 de 17 pacientes.
Además de los pacientes con pénfigo, se incluyeron 5 pacientes con MMP y dos con BP. 
En éste estudio las recaídas se observaron en 8 de 12 pacientes (67%) con pénfigo y BP luego de una media de 16 meses.  Este porcentaje fue mayor comparado con 11 de 70 pacientes con PV (16%) tratados con rituximab combinado con inmunosupresores clásicos y dos de 11 pacientes con PV (18%) que recibieron rituximab y dosis altas de inmunoglobulina IV como se reportó previamente en la literatura.  En 6 de los pacientes de éste estudio que recayeron, se readministró rituximab y se observó remisión completa en 4 de éstos pacientes, sin manifestar eventos adversos.  Esto motiva la readministración de rituximab en casos refractarios.  No se observó diferencias entre los dos esquemas de administración utilizados, 4 infusiones semanales dosis 375mg/m2 o 2 infusiones de 1000 mg cada 2 semanas.
Se necesita una cohorte de paciente mayor con enfermedades cutáneas ampollares autoinmunes para determinar si los regimenes de tratamiento son igualmente efectivos.
No se observaron efectos adversos en éste estudio.  Estos datos muestran que rituximab es un avance seguro y de valor en la terapéutica de no solamente el pénfigo sino de MMP y BP.¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?Se ha incrementado el uso de Rituximab en las dermatosis ampollares autoinmunes, principalmente en pénfigo.  Sin embargo, sólo están disponibles pocas series de casos sobre la eficacia en el retratamiento con Rituximab en las recaídas.  Los autores determinaron la eficacia y efectos adversos de Rituximab.
La terapia adyuvante con rituximab es efectiva y bien tolerada no sólo en pacientes con pénfigo sino con penfigoide.  La eficacia y seguridad de rituximab se mantiene cuando se readministra durante las recaídas.

Fig 1. Paciente 7 con pénfigo vulgar antes (A) y 1 (B), 2 (C), 3 (D) meses luego la primera infusión de rituximab.
Michael Kasperkiewicz, Iakov Shimanovich, Ralf J. Ludwig, Christian Rose, Detlef Zillikens, y Enno SchmidtJAAD 2011; 65:552-558