Síndrome de Sjögren primario

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica causante de una disfunción de las glándulas secretorias, lo que produce sequedad de las superficies mucosas principales.

Introducción El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica causante de una disfunción de las glándulas secretorias, lo que produce sequedad de las superficies mucosas principales como la boca, los ojos, la nariz, la faringe, la laringe y la vagina. El SS puede ser una enfermedad grave con exceso de mortalidad, causada por un cáncer hematológico. Se desconoce su etiología pero los factores postulados son los genéticos y los ambientales. En general, la enfermedad afecta a las mujeres de mediana edad, pero también puede afectar a los niños, los hombres y los ancianos. Cuando en una persona sana aparecen síntomas de sequedad, el síndrome se clasifica como SS primario. Si el síndrome se asocia con otros trastornos autoinmunes sistémicos, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea o la esclerodermia, se lo conoce como SS secundario o, con su denominación más nueva, SS asociado.
Los síntomas sicca (boca y ojos secos) están entre los síntomas más comunes orales y oculares, pero aún así, la enfermedad suele ser subdiagnosticada o mal diagnosticada. Aunque hay escasez de datos sobre su incidencia en atención primaria, los primeros informes indican que puede estar alrededor de 1.000 pacientes/año, con una prevalencia general en Europa de casi 0,1%. Los pacientes con SS requieren doble gasto en salud que el promedio de los pacientes de atención primaria y similar al de los pacientes con artritis reumatoidea.
¿Cuáles son los síntomas y signos de presentación? Se conocen tres presentaciones principales, las cuales pueden ocurrir al comienzo o tardíamente, y con frecuencia se superponen.
Síndrome sicca La xerostomía (sensación subjetiva de boca seca) y la xeroftalmía (sensación subjetiva de ojos secos) son los síntomas principales para el diagnóstico de SS, los que aparecen en más del 95% de los pacientes; una contestación afirmativa a cualquiera de las tres preguntas que se hacen sobre síntomas oculares u orales incluidos en los criterios de clasificación actuales tiene un valor positivo de 54-77% y un valor negativo de 94-98%.

Criterios de clasificación americana y europea del síndrome de Sjögren 1. Síntomas oculares—respuesta positiva al menos a una de las preguntas siguientes:
a) ¿Ha tenido los secos en forma molesta, persistente durante más de 3 meses?
b) ¿Tiene usted una sensación recurrente de arena o grava en los ojos?
c) ¿Utiliza sustitutos de las lágrimas más de 3 veces al día?
2. Síntomas orales—Una respuesta positiva al menos a una de las preguntas siguientes:
a) ¿Ha tenido usted una sensación diaria de boca seca durante más de 3 meses?
b) ¿Ha tenido usted inflamación de las glándulas salivales forma recurrente o persistente?
c) ¿Acostumbra a beber líquidos para ayudar a tragar alimentos secos?
3. Signos oculares—Evidencia objetiva de compromiso ocular definido como un resultado positivo de por lo menos una de las siguientes pruebas:
a) Prueba de Schirmer para la función lagrimal, realizada sin anestesia (resultado positivo ≤5 mm en 5 minutos).
b) Puntaje de Rosa de Bengala o de otro medio de contraste ocular (puntaje de resultado positivo ≥4 en el sistema de puntuación de van Bijsterveld).
4. Histopatología—Sialoadenitis linfocítica focal en las glándulas salivales menores (por biopsia obtenida a través de la mucosa de aspecto normal [evaluada por un histopatólogo experto, con un puntaje de foco de 1 (definido por el número de focos linfocíticos por 4 mm2 de tejido glandular, los cuales son adyacentes a acinos mucosos de aspecto normal y que contienen más de 50 linfocitos).
5. Compromiso de las glándulas salivales— evidencia objetiva del compromiso de las glándulas salivales definido por un resultado positivo para al menos una de las siguientes pruebas:
a) Flujo salival total no estimulado (<1,5 ml en 15 minutos).
b) Sialografía parotídea con sialectasias difusas (patrón punteado, cavitario o destructivo) sin evidencia de obstrucción de los conductos principales.
c) La gammagrafía salival muestra retraso en la captación, concentración reducida o excreción retardada del trazador.
6. Presencia de autoanticuerpos anti-Ro/SS-A o anti-La/ SS-B, o ambos.
Presencia de síndrome de Sjögren primario
Se hace diagnóstico de SS primario cuando existen ≥4 de los 6 criterios, los criterios 4 (patología de la glándula salival) o 6 (autoanticuerpos) son obligatorios.
Criterios de exclusión—Antecedente de radioterapia en la cabeza o el cuello, hepatitis C, SIDA, linfoma preexistente, sarcoidosis, injerto versus enfermedad del huésped, uso de fármacos anticolinérgicos.

Otros síntomas orales incluyen dolor, inflamación, adherencia de los alimentos a la mucosa y disfagia. El menor volumen de saliva interfiere con el habla y la alimentación y puede facilitar la infección local, las caries dentales y la enfermedad periodontal, con lengua lobulada o depapilada y queilitis angular. La xeroftalmia comprende la picazón y sensación de arenilla ocular, y puede ir asociado con dolor, fotosensibilidad, fatiga ocular y reducción de la agudeza visual. La menor secreción de lágrimas puede provocar irritación crónica y destrucción del epitelio conjuntival (queratoconjuntivitis sicca) con mayor susceptibilidad a las infecciones oculares. Otros síntomas de sequedad que suelen coexistir con los ojos y la boca secos son la ronquera, la tos no productiva, la piel seca y, en las mujeres, la dispareunia. Casi el 30% de los pacientes puede presentar tumefacción inflamatoria episódica de las glándulas salivales mayores (parótidas y submaxilares).
Síntomas generales El paciente puede consultar por fatiga anormal, la cual aparece en el 70–80% de los pacientes con SS y suele estar relacionada con discapacidad laboral. En los pacientes con SS puede haber otros síntomas inespecíficos estrechamente asociados con la fatiga son los trastornos del sueño, la ansiedad y la depresión, con una prevalencia cercana al 15%, 20%, y 40%, respectivamente.
El dolor crónico se asocia a menudo con poliartralgias y mialgias, que aparecen en más del 50% de los pacientes. Es importante la evaluación cuidadosa, ya que este grupo de síntomas también es característico de otras enfermedades (menopausia, hipotiroidismo, neoplasia, depresión primaria y, sobre todo, fibromialgia). Algunos pacientes, en especial los niños y los adultos jóvenes, pueden presentar fiebre de bajo grado, limitante.
Compromiso de órganos específicos Los pacientes pueden desarrollar varias manifestaciones sistémicas, tanto en la presentación como tardíamente.

Manifestaciones sistémicas mayores del síndrome de Sjögren (% de casos en grandes series) Piel• Púrpura (10-15%) a menudo relacionada con crioglobulinemia.
• Eritema anular (lesiones eritematosas con bordes fotosensibles induradas). (5-10%)
Articulaciones• Artritis simétrica no erosiva (15-30%).
Pulmones• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (10%)
• Bronquiectasias (8%)
• Enfermedad pulmonar intersticial (5%)
Cardiovasculares
• Fenómeno de Raynaud (18-37%)
• Pericarditis (<5%)
• Síntomas de disfunción autonómica
Hígado
• Cirrosis biliar primaria (3-8%)
• Hepatitis autoinmune (<5%)
• Bloqueo cardíaco congénito fetal en los bebés de madres con anticuerpos anti-Ro
Páncreas
• Pancreatitis recurrente (<5%)
Nefro-urológicas
• Acidosis tubular renal (11%)
• Glomerulonefritis (<5%)
• Cistitis interstitial (<5%)
• Cólico renal recurrente por litiasis renal (<5%)
Nervios periféricos
• Polineuropatía mixta (5–10%)
• Neuropatía sensitiva pura (5%)
• Mononeuritis múltiple (5%)
• Neuropatía de las fibras pequeñas (<5%)*
Sistema nervioso central
• Lesiones de la sustancia blanca (enfermedad símil esclerosis múltiple) (<5%)
• Compromiso de los nervios craneanos (V, VIII, y VII) (7%)
• Mielitis (<5%)
Tiroides
• Tiroiditis autoimmune (14–33%)
Hematológicas
• Anemia hemolítica autoinmune (<5%)
• Ttrombocitopenia grave <10 × 106 /L (<5%)
• Linfoma de células B (% 5-10)
* Los pacientes con neuropatía de fibras pequeñas suelen presentar disestesia, ardor y dolor, en las extremidades distales. Debido a que los estudios electromiográficos pueden ser normales, a menudo la biopsia de piel confirma el diagnóstico.

¿Cómo se puede diagnosticar la enfermedad? El diagnóstico precoz puede aliviar los síntomas y asegurar el tratamiento oportuno, tanto de los síntomas como de las complicaciones. El diagnóstico definitivo de SS requiere el cumplimiento de ≥4 de los criterios diagnósticos (los que deben incluir criterios histopatológicos o basados en los anticuerpos), que tienen una sensibilidad  del 93,5% y una especificidad del 94%.
Investigación en atención primaria Clínica—El abordaje diagnóstico del médico general comienza por descartar otras causas de ojos secos (conjuntivitis alérgica, blefaritis, rosácea) y de boca seca, como la diabetes, las infecciones virales crónicas, la deshidratación, la irradiación de las glándulas salivales y, especialmente, los fármacos.

Fármacos que causan síndrome sicca • Anticolinérgicos (atropina, escopolamina)
• Simpaticomiméticos (efedrina)
• Benzodiacepinas
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
• Antidepresivos tricíclicos
• Fenotiazinas
• Antihistamínicos
• Nicotina
• Opioides
• Antagonistas de α1 (terazosina y prazosina)
• Agonistas α2 (clonidina)
• Betabloqueantes (atenolol, propanolol)
• Diuréticos

No siempre se puede acceder al estudio de la alteración de las secreciones salival y lagrimal en atención primaria. Sin embargo,  hay dos pruebas que tienen una técnica sencilla, están fácilmente disponibles para el médico general, que son la medición del flujo salival no estimulado y el test de Schirmer (un tubo graduado y una pequeña cinta de papel de filtro, respectivamente), pero requieren tiempo y práctica. Para la medición del flujo salival, se solicita al paciente que escupa saliva en un tubo de ensayo graduado, cada minuto; una cantidad <1,5 ml recolectada en un período de 15 minutos indica disminución de la secreción salival. El test de Schirmer consiste en colocar una cinta de papel de filtro en el saco conjuntival inferior; la humidificación de menos de 5 mm del papel de filtro en 5 minutos indica anormalidad. La sospecha clínica de SS debe aumentar ante la presencia de manifestaciones sistémicas que acompañan a los trastornos sicca.
Investigaciones—Importancia de los análisis de sangre: el 25% de los pacientes con SS tienen elevada la velocidad de eritrosedimentación >50 mm mientras que el 30% ti8ene citopenias (anemia normocítica, linfopenia, neutropenia o trombocitopenia). Estos análisis no son suficientemente seguros para hacer el diagnóstico pero pueden orientar hacia una causa sistémica de los cuadros de sicca. Otras pruebas disponibles en atención primaria que sugieren un origen autoinmune del síndrome sicca son la hipergammaglobulinemia, el factor reumatoideo y los anticuerpos antinucleares, los cuales tienen una sensibilidad baja (40–69%) pero un especificidad mayor y valores predictivos positivos (>90%). Estas pruebas inmunológicas pueden ser importantes para diferenciar el SS de otras causas autoinmunes de síndrome sicca.
Investigaciones especializadas Para confirmar el diagnóstico de SS, los casos sospechosos deben enviarse al oftalmólogo y al inmunólogo, para realizar una investigación diagnóstica específica, dado que la mayoría de los síntomas (síntomas sicca y generales) son inespecíficos y extremadamente comunes en las mujeres en la edad media de la vida.
El compromiso ocular y oral debe ser evaluado en forma objetiva. El examen oftalmológico completo debe incluir el test de Shirmer y la tinción corneana con colorantes (rosa de Bengala, fluoresceína) para el examen con lámpara de hendidura, con el fin de detectar la lesión del epitelio conjuntival, secundario a la desecación. El compromiso oral puede evaluarse midiendo el flujo salival o haciendo un centellograma. Para el SS, la medición del flujo salival tiene una sensibilidad del 56% y una especificidad del 81%. El centellograma parotídeo tienen una sensibilidad y una especificidad más elevadas (80%  y 86%, respectivamente) y evalúa el grado de compromiso de las glándulas salivales mayores; el compromiso más grave (grado IV) en el momento del diagnóstico se asocia en el futuro con mayor riesgo de linfoma y muerte. El estudio inmunológico incluye la determinación de los autoanticuerpos contra los antígenos Ro/SS-A  y La/SS-B, los cuales son positivos en el 50-70-% de los pacientes y son los únicos parámetros inmunológicos incluidos en los criterios actuales, con una sensibilidad baja  (33–46%) pero una especificidad del 100%. Otros parámetros que se deben evaluar o descartar son los niveles del complemento, la banda monoclonal y las crioglobulinas (hipocomplementemia, gammapatía monoclonal y crioglobulinemia mixta, que se asocian con mayor riesgo de linfoma y muerte).
Por ultimo, la biopsia de las glándulas salivales, aunque es invasiva, es altamente específica para el diagnóstico de SS, con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 86%, y está indicada principalmente en los pacientes con anticuerpos Ro/La negativos; el cuadro histopatológico característico es la sialadenitis linfocítica focal (agregados de más de 50 linfocitos).
¿Cuándo se deriva el paciente al especialista? Todos los casos sospechosos de SS deben ser derivados al especialista para confirmar el diagnóstico. Sin embargo,  los síntomas específicos que indican compromisos sistémico pueden requerir la derivación a un especialista apropiado. Algunos signos que pueden ser una señal de complicaciones sistémicas son la disnea (fibrosis intersticial), parestesias o ataxia (neuropatía periférica), síntomas neurológicos focales (enfermedad símil esclerosis múltiple), cólico renal recurrente o aumento de la creatinina sérica (nefritis intersticial o glomerulonefritis), y aumento de las fosfatasas alcalinas o de a bilirrubina (cirrosis biliar primaria). Los pacientes con fiebre elevada persistente o sudores nocturnos, adelgazamiento inexplicado, poliadenopatías o tumefacción parotídea persistente (>1 mes)  deben ser enviados al hematólogo para descartar una neoplasia hematológica.
¿Cuáles son las complicaciones? La boca seca no tratada da como resultado la pérdida dental, la candidiasis oral y la enfermedad periodontal, mientras que los ojos secos no tratados llevan a kas úlceras corneanas y la posterior perforación. El compromiso no diagnosticado de otros órganos puede retrasar el tratamiento apropiado, resultando, en algunos casos, en una insuficiencia terminal del órgano (insuficiencia renal, fibrosis pulmonar, enfermedad neurológica progresiva).
La evaluación estandarizada objetiva de la carga de la enfermedad ha sido facilitada por dos índices internacionales propuestos recientemente. La neoplasia hematológica es la complicación principal del síndrome, con un riesgo 10-50 veces superior de linfoma que los individuos sanos; la serie de casos más grande comprobó que el 2–9% de los pacientes con SS primario desarrollan linfoma.
Como factores de riesgo clínicos e inmunológicos, los estudios prospectivos han identificado el agrandamiento parotídeo, la púrpura, las crioglobulinas, la banda monoclonal y la hipocomplementemia.
¿Cuál es el tratamiento de los pacientes con síndrome de Sjögren? Se debe evitar el alcohol y el cigarrillo, siendo esencial la higiene de la cavidad bucal. Los irritantes ambientales como el humo del cigarrillo, el viento, el aire acondicionado y la poca humedad pueden exacerbar los síntomas oculares. El tratamiento de los ojos secos se inicia con colirios libres de persevantes y ungüentos lubricantes oculares. El agregado de ciclosporina ocular al 0,05% a los pacientes con enfermedad grave refractaria ha sido avalado por estudios controlados. Para la boca seca, es útil la estimulación mecánica o gustativa (goma de mascar sin azúcar o jugos cítricos) y la administración de agonistas muscarínicos (pilocarpina y cevimelina) para los pacientes con función glandular salival residual.
El tratamiento sistémico debe adaptarse al órgano afectado y la gravedad de la afectación. Sin embargo, la escasa evidencia existente acerca de los fármacos más usados para el SS hace difícil establecer recomendaciones precisas. Los antiinflamatorios no esteroides suelen brindar alivio a los síntomas musculoesqueléticos menores; si estos síntomas se hacen crónicos, se puede agregar hidroxicloroquina, la cual mejora la fatiga, las artralgias y las mialgias, como fue comprobado por estudios de observación controlados.
De acuerdo a la evidencia de algunos estudios retrospectivos pequeños y de algunos casos publicados, los glucocorticoides o agentes inmunosupresores no deben ser usados en estos pacientes, sino solamente en aquellos que potencialmente pueden tener un compromiso sistémico grave. La evidencia surgida de estudios controlados indica que los bloqueantes del factor de necrosis tumoral no son eficaces y que son más promisorios los agentes dirigidos contra las células B  (rituximab y belimumab).
¿Cómo se hace el seguimiento y el monitoreo? Los pacientes con enfermedad estable limitada a las superficies mucosas pueden requerir solamente una evaluación anual por su médico de cabecera o especialista, mientras que los pacientes con manifestaciones extraglandulares se controlarán cada 6 meses y aquellos con daño orgánico terminal, cada 3 meses, a cargo del inmunólogo. A los pacientes se los debe interrogar sistemáticamente acerca de lesiones cutáneas, sudores nocturnos y pérdida de peso. La semiología incluye la evaluación de la boca y los ojos para excluir las complicaciones locales, y el examen de las linfadenopatías periféricas y el agrandamiento parotídeo y de las glándulas submaxilares, el hígado y el bazo. Como parte de la investigación básica para las complicaciones, los análisis de sangre anuales incluyen el hemograma completo, la velocidad de eritrosedimentación y los análisis de la función renal y hepática. 
En el seguimiento rutinario, no necesariamente se hacen pruebas inmunológicas, salvo en dos excepciones—los pacientes con marcadores que indican un mal pronóstico (niveles bajos de complemento, crioglobulinemia mixta, gammapatía monoclonal) y cuando hay una sospecha clínica de una enfermedad autoinmune sistémica concomitante (el desarrollo de la enfermedad de Raynaud grave o de la esclerosis cutánea, indicando esclerosis sistémica, o artritis erosiva, como se observa en la artritis reumatoidea). Las mujeres en edad fértil que tienen anticuerpos anti-Ro/La deben estar avisadas del riesgo de bloqueo cardíaco congénito fetal, el que aparece con una frecuencia <5% y puede causar la muerte fetal o la necesidad de un marcapasos en el recién nacido.
Dres. Manuel Ramos-Casals, Pilar Brito-Zerón, Antoni Sisó-Almirall, Xavier Bosch
BMJ 2012;344:e3821