Tratamiento del HIV en pediatría ¿una enfermedad olvidada?

Quince años después de la demostración de la eficacia de la zidovudina para reducir la transmisión vertical del HIV, la forma perinatal de la enfermedad ha sido “virtualmente eliminada” en países de altos ingresos.
IntroducciónLos resultados de la Red de Ensayos de Prevención de HIV 052 (registro ClinicalTrials.gov, NCT00074581)  fueron publicados el pasado mes de mayo, 30 años después de la primera publicación en los EE.UU. sobre casos de la enfermedad que en ese momento era llamada SIDA. Los nuevos resultados sobre - el tratamiento temprano del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) y la  reducción de riesgo transmisión de HIV a la pareja de hasta un 96% - será uno de los puntos a tener en cuenta para las recomendaciones del inicio temprano de la terapia antirretroviral. Los conceptos de “diagnóstico y tratamiento” y “tratamiento como prevención”, no son extraños para aquellos profesionales que se encargan de la prevención de la transmisión vertical madre-hijo y del cuidado de pacientes pediátricos. 

Quince años después de la demostración de la eficacia de la zidovudina para reducir la transmisión vertical del HIV, la forma perinatal de la enfermedad ha sido “virtualmente eliminada” en países de altos ingresos. Sin embargo, en los países más afectados por HIV, particularmente África sub-sahariana y Asia la cobertura de prevención es alarmante. La falla en la implementación de programas de prevención de la transmisión vertical ha resultado en cientos de recién nacidos infectados con HIV que podrían haber sido prevenidos. Cada día, más de 1.000 niños son infectados por el HIV, y ocurren aproximadamente 700 muertes a causa de complicaciones relacionadas con el SIDA, constituyéndose en una enfermedad endémica.

Estado actual del problemaEn el campo de la atención pediátrica, la estrategia “diagnóstico y tratamiento” ha sido estudiada en investigaciones por más de 10 años. Los niños incluidos en el estudio mediante tratamiento antirretroviral temprano (CHER por Children Early Antiretroviral Therapy), realizado en Sudáfrica, comparado con el tratamiento inmediato del recién nacido infectado con HIV, demostró una mayor sobrevida en el último grupo (tratamiento inmediato del recién nacido), con una reducción de la mortalidad temprana del 76%. Sin embargo, a fines del año 2010 solo recibían terapia antiretroviral menos de un tercio de los que lo precisaban. Se considera que sin tratamiento, un tercio de los niños nacidos con HIV mueren antes del año de vida y la mitad muere antes de los dos años. 

Existen algunas razones que podría explicar esta situación. Una de las más claras sería la falta de opciones terapéuticas para los más pequeños y más vulnerables. Además, es dudosa la eficacia y seguridad de algunos retrovirales y su uso en niños. 

Según los autores, en países de bajos y medianos ingresos, los niños con HIV-SIDA constituyen una población  habitualmente olvidada.  
La transmisión vertical del HIV es prevenible. En países de altos ingresos, la implementación de campañas de prevención ha eliminado virtualmente esta forma de contagio. Sin embargo, en países de bajos y medianos ingresos, existen numerosas barreras para una correcta política de prevención: servicios de atención prenatal escasos (especialmente en zonas rurales), falta de acceso a la prueba del HIV en mujeres embarazadas, falta de acceso a una profilaxis antirretroviral óptima o tratamiento insuficiente, y la falta de alternativas a la lactancia materna. En el año 2010 el informe de avance de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indicó que sólo una cuarta parte de las mujeres embarazadas había realizado una prueba de HIV, y de aquellas identificadas como infectadas por el HIV, sólo la mitad había recibido alguna forma de profilaxis antirretroviral durante el embarazo o el parto.

DiagnósticoEl diagnóstico de infección por HIV en niños constituye el principal desafío en condiciones de bajos recursos. La OMS recomienda la prueba de HIV en todo lactante expuesto como parte de un estudio de rutina a las 6 semanas de edad. No obstante, en la mayoría de los lugares de bajos recursos, el diagnóstico de infección por HIV  recién se realiza luego de los 18 meses por pruebas serológicas (cuando los anticuerpos maternos desaparecieron de la circulación del niño). Tal como fuera expuesto previamente, esperar hasta los 18 meses en todos los casos es asumir la posibilidad que la mitad de los niños mueran antes de tener incluso el diagnóstico de HIV.

En países de altos ingresos habitualmente son usados los kits para ADN HIV o Reacción en Cadena de la Polimerasa para ARN (PCR), considerados como el patrón de oro para el diagnóstico. Mientras que en zonas de bajos recursos (África y Asia) la disponibilidad de este tipo de estudios es por demás limitada y solo disponible en el contexto de estudios de investigación. 

Recientemente han sido desarrolladas pruebas virológicas alternativas utilizando PCR en tiempo real (real-time PCR) y muestra de sangre seca en papel de filtro, que permite el transporte de la muestra desde áreas alejadas hacia laboratorios centralizados. Esto último permitiría un diagnóstico temprano de lactantes con HIV, sin embargo todavía debe esperarse para ser aplicada en forma generalizada.

Recomendaciones La OMS recomienda el tratamiento antirretroviral inmediato para todos los niños menores de 2 años de edad infectados. Sin embargo, la seguridad y dosificación específica de los principales antirretrovirales utilizados en adultos aún no ha sido probada en niños, especialmente en los más pequeños. 

El esquema más comúnmente utilizado en niños incluye la combinación fija de estavudina, lamivudina, y nevirapina. Sin embargo, la estavudina no sería de primera elección dado sus efectos adversos, y la nevirapina no se recomienda si fue utilizada para la prevención de la transmisión vertical en la madre, ya que se considera la posibilidad del desarrollo de resistencia a la droga.

Los resultados de 2 trabajos recientes, muestran fuerte evidencia sobre los tratamientos con inhibidores de la proteasa, tales como zidovudina, lamivudina y lopinavir, potenciado con ritonavir, para su uso masivo en lactantes infectados con HIV. Sin amargo, la administración de tres jarabes o suspensiones por separado puede ser complejo para los cuidadores y a veces mal tolerado por los niños, requieren refrigeración, y además pueden ser complejas las interacciones con el tratamiento de la tuberculosis, cuando existe coinfección. Los autores sostienen que se necesitan mejoras para el tratamiento de primera línea en forma urgente.   
En el año 2010, la organización Iniciativa para Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (Drugs for Neglected Diseases initiative), una organización sin fines de lucro destinada a la investigación en tratamiento para distintas enfermedades (Leishmaniasis, Chagas, Malaria), instó a la realización de investigaciones para el desarrollo de tratamientos específicos para el HIV en pediatría. En consulta a expertos de los países dónde el HIV constituye una enfermedad endémica (Sudáfrica, Costa de Marfil y Tailandia), las principales instituciones de investigación, las organizaciones internacionales no-gubernamentales, y la organización Iniciativa para Medicamentos para Enfermedades Olvidadas, en conjunto desarrollaron las especificaciones “ideal” y ”aceptable”, para referirse a las formulaciones o combinaciones de drogas antiretrovirales para el uso en niños e identificaron las prioridades para el estímulo de estudios clínicos en este grupo de pacientes. 
Hubo consenso sobre la necesidad de desarrollar un régimen de primera línea para niños, en forma independiente a la exposición previa a antiretrovirales. Idealmente, esta primera línea debería ser de fácil administración, y bien tolerada por los niños. La formulación ideal debería ser estable al calor, de fácil dispersión y administrable una vez al día o menos. El desarrollo de resistencia debe ser mínimo, y debe ser adecuada para lactantes y niños (<2 meses a 3 años) con requerimientos mínimos de ajuste según el peso. Por último, los autores sostienen que cualquier droga nueva debe ser compatible con las drogas usadas para el tratamiento de la tuberculosis, y por sobre todas las cosas, debe ser asequible.
Conclusiones En lo que respecta a investigación y desarrollo, es difícil ver el tratamiento de del HIV como un campo descuidado. Desde el descubrimiento de la enfermedad han sido desarrollados más de 20 antiretrovirales y varias combinaciones de los mismos han sido aprobadas para el tratamiento de esta patología, y todavía aún hoy existe una sólida línea de investigación al respecto.
Sin embargo, no existen suficientes fuentes de información para el HIV en pediatría. Esto, dado como consecuencia que el HIV en pediatría ha sido virtualmente “eliminado” en países desarrollados, por lo que las compañías farmacéuticas tienen poco incentivo para continuar el desarrollo de formulaciones apropiadas para niños. En los países de bajos y medianos ingresos, los niños con HIV – SIDA no son considerados para investigación y desarrollo de programas, dado que no representan un mercado lucrativo en el sentido tradicional “not represent a lucrative market in the traditional sense”. 
A pesar de todo, debería realizarse todos los esfuerzos posibles para evitar nuevas infecciones por HIV de niños en países de bajos y medianos ingresos. Los autores sostienen que no debemos olvidar que actualmente millones de niños viven con HIV – SIDA y aquellos que serán infectados los próximos años, necesitan una mejora del tratamiento y que este sea asequible en todos los casos.

Comentario:Luego de 30 años de la primera publicación sobre serie de caso de HIV – SIDA en EE.UU. los autores repasan las problemáticas para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad en países de bajos y medianos ingresos. Creo que los autores podrían haber elegido otras patologías prevalentes en estos países (malaria, chagas, cólera, etc.) y el desarrollo no se hubiera modificado. El problema no es la enfermedad en sí, sino los bajos recursos disponibles para los pacientes y para el personal de salud, cuando existe. 
Se destaca del presente trabajo las nuevas investigaciones en cuanto a las nuevas formas de diagnóstico basadas en muestra de sangre seca en papel filtro, que podrían tener un impacto positivo en la mejora del diagnóstico de la enfermedad.
Por último, los autores alertan sobre la necesidad de nuevos estudios al respecto, y el desarrollo de nuevas formas de tratamiento para prevenir la infección en niños.
Sin hacer ningún tipo de disquisición política, disiento con los autores en cuanto al título del trabajo, en cuanto a la pregunta sobre si es o no una enfermedad olvidada, en mi opinión se trata de una “población” olvidada. Haciendo un paralelismo con el tratamiento recordemos las recomendaciones de la OMS en cuanto a la lactancia materna en madres con HIV, aclara no suspender leche materna salvo que la leche de fórmula sea aceptable, factible, asequible, sostenible y segura su preparación, aunque aclara que se necesitan más estudios al respecto. 
Dres. Marc Lallemant, Shing Chang, Rachel Cohen, Bernard Pecoul
N Engl J Med 2011; 365:581-583