En Méjico, cuando Burroughs cree haber encontrado por fin su asentamiento ideal (le fascina la extrema libertad y el mundo onírico que se vive allí, amén de la facilidad con que puede comprar morfina) sucede un accidente que marcará su destino como escritor: su mujer muere tras recibir un disparo del propio Burroughs mientras realizaban prácticas de tiro a lo Guillermo Tell en estado ebrio. Este trágico suceso lo llevará a embarcarse en una expedición antropológica a Panamá, que después continuará en solitario por Colombia, Ecuador y Perú, en busca de la ayahuasca o yagé , un poderoso enteógeno vegetal utilizado por diversas tribus latinoamericanas (en especial por los jíbaros o shuar ). El interés de Burroughs en esta sustancia procede de las alusiones que muchos antropólogos habían hecho a sus supuestas propiedades telepáticas (de hecho, uno de sus principios activos fue bautizado como telepatina).
Durante estos viajes mantiene una relación epistolar con Allen Ginsberg. Las cartas de ambos se recopilarán y saldrán publicadas con el título de “Las cartas de la ayahuasca” en 1963. En ellas se observa la profunda depresión que atraviesa Burroughs tras el desgraciado accidente con su esposa.
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