El comercio colonial no era sólo transatlántico, también hubo un comercio interno aunque durante mucho tiempo los investigadores, encandilados por el metal enviado a la metrópoli, descuidaron la actividad mercantil en el interior del continente. En América existían flujos comerciales, no solo locales sino también regionales e intercoloniales, orientados al abastecimiento de ciudades y centros mineros. El motor de estos flujos era la necesidad de las oligarquías locales y regionales de contar con la plata suficiente para pagar las importaciones europeas y hacer frente a otros gastos. La comunicación entre las ciudades y los centros productores con sus mercados locales y regionales originó una intensa actividad económica vinculada al comercio interior. La cría y venta de mulas y la fabricación de carretas y otros medios de transporte movilizaban recursos y generaban trabajo. Para mantener operativas las rutas comerciales se construyó una red de postas y posadas que permitiera a los arrieros, transportistas, comerciantes, mensajeros y escasos viajeros descansar durante sus travesías, ya que el mal estado de los caminos dificultaba las comunicaciones.
Pese a las prohibiciones, el comercio intercolonial fue un hecho en los mares interiores del Imperio, como el Caribe y el Pacífico. La necesidad de plata de las economias regionales para pagar los productos europeos impulsaba la circulación de mercancías y el comercio de larga distancia en el interior del continente. De este modo, la yerba mate de Paraguay llegaba a los mercados del Rio de la Plata (Santa Fe y Buenos Aires), de Chile, del Alto y Bajo Perú y hasta de Quito. Dada la existencia de aduanas interiores y el alto costo de los fletes, sólo determinados productos recorrían esos circuitos. Las tramas interregionales aprovechaban las rutas marítimas, por el menor impacto de sus fletes. Un circuito muy frecuentado era el del Caribe, cuyos centros eran Veracruz y La Habana, y comunicaba a colonias tan dispares como México, Venezuela, Panamá o Cuba. El cacao de Maracaibo y Caracas se comenzó a exportar regularmente a México desde 1622. Otro negocio importante fue la redistribución de los rezagos, las manufacturas europeas que los comerciantes de las flotas no habían logrado vender y que los comerciantes cubanos comenzaron a reexportar a otras colonias, pese a que en 1598 se había prohibido su tráfico entre las islas caribeñas.
El Pacífico, o Mar del Sur era otra zona de gran movimiento con sus dos subcircuitos, el mexicano y el peruano, siendo Panamá su punto divisorio. Los contactos entre El Callao, Guayaquil y Acapulco con América Central, eran frecuentes. Acapulco distribuía los productos orientales llegados en el Galeón de Manila. En 1591 la Corona prohibió el comercio entre México y Perú, una medida reiterada en 1631 y 1634, para evitar que la plata peruana fluyera a través de Acapulco hacia Filipinas y el Oriente en lugar de hacerlo regularmente a la metrópoli. Pese a las prohibiciones, el comercio se mantuvo y la reiteración de las órdenes sólo confirman su incumplimiento. El intenso tráfico marítimo del Pacífico Sur se vio afectado por los piratas, que obligaron a replegar las rutas, en especial las que transportaban la plata de Potosí a Lima. El metal potosino se enviaba en mula hasta el puerto de Arica, desde donde se embarcaba a El Callao. Desde allí la Armada del Mar del Sur lo remitía a Panamá. Posteriormente se decidió efectuar todo el transporte a lomo de mula, desde los yacimientos del Alto Perú hasta Lima, pese al mayor costo y duración del trayecto, ante la considerable ganancia en seguridad.
Por último, estaba el comercio local, que conectaba las mercancías con el mayor número posible de consumidores, y las ciudades con los territorios circundantes que las abastecían de productos frescos (carne, productos lácteos y vegetales). En las ciudades de cierta importancia existían mercados donde se comercializaban estos productos, y en torno suyo giraban vendedores y compradores, funcionarios de los ayuntamientos encargados de cobrar las tasas y cuidar que los pesos y medidas respetaran la legalidad, vigilantes, inspectores, jueces, etc. También existían mataderos en las afueras de las ciudades donde se faenaban las reses remitidas a los mercados. Era frecuente que los indígenas tuvieran sus propios mercados. Finalmente, vale la pena mencionar el capital que movía el comercio minorista, ya que no sólo hay que considerar las mercancías vendidas a lo largo del año, sino también el mercado inmobiliario urbano. Así, numerosas tiendas se vendían o alquilaban constantemente, especialmente en los centros urbanos, siendo las propiedades próximas a la plaza mayor las más cotizadas.