Comprendiendo mejor la Miocardiopatía Hipertrófica

Esta es la más común de todas las enfermedades cardíacas genéticas y es la principal causa de muerte súbita. Se caracteriza por un engrosamiento anormal del músculo cardíaco, que con el tiempo puede provocar disfunción cardíaca y, en última instancia, insuficiencia cardíaca.

Un artículo redactado por investigadores de la Universidad de California en Santa Bárbara publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences describe los resultados de un complejo proceso de largo plazo que ha llevado a una nueva comprensión de cómo las mutaciones genéticas se desarrollan a nivel celular para causar miocardiopatía hipertrófica (MCH) y nuevas perspectivas sobre cómo prevenirla.

Los autores explican que identificaron más de mil mutaciones genéticas que causan MCH. La mayoría de ellas se encuentran en genes que codifican proteínas sarcoméricas, los bloques de construcción estructurales del músculo cardíaco responsables de generar y regular la contracción y la relajación. Aproximadamente un tercio de las mutaciones se encuentran en la miosina cardíaca beta, la proteína principal que impulsa la contracción de las células cardíacas.

La contracción del músculo cardíaco y de todos los demás músculos de nuestro cuerpo es el resultado de un proceso en el que la proteína motora miosina camina a lo largo de una cadena de moléculas de actina, un proceso conocido como ciclo de puentes cruzados. Durante este proceso, la energía química en forma de ATP se convierte en energía mecánica, lo que finalmente conduce a la contracción cardíaca.

Antes de una contracción, la cabeza de una hebra de una molécula de miosina de dos hebras entrelazadas se coloca contra una molécula de actina. La contracción muscular se inicia cuando una molécula de ATP, conocida como la moneda de energía de los sistemas biológicos, se une a la cabeza de miosina. La cabeza de miosina y el ATP adherido se desprenden de la actina, iniciando la hidrólisis del ATP, que se transforma en ADP más un grupo fosfato. Ese proceso libera energía que amartilla la proteína miosina a un estado de alta energía y cambia la forma de la miosina para que esté lista para arrastrarse a lo largo de la actina. En ese punto, el fosfato se libera de la miosina, lo que hace que la miosina presione la actina y libere el fosfato, lo que lleva a la miosina a caminar hacia la siguiente cadena de actina y contraer el músculo. 

Debido a que la MCH se observa a menudo en pacientes que tienen mutaciones en la proteína beta miosina cardíaca, se había planteado la hipótesis de que las mutaciones de la MCH causan una cascada de eventos que se manifiestan, en última instancia, en daño al corazón mismo. Este estudio puso esa idea a prueba, centrándose en una sola mutación, P710R, que disminuyó drásticamente la velocidad de motilidad in vitro en contraste con otras mutaciones de MYH7, que condujeron a una mayor velocidad de motilidad.

El equipo utilizó la tecnología CRISPR para editar cardiomiocitos de células madre derivadas de pluripotentes inducidos por humanos  insertando la mutación P710R en ellos. Dirigieron el banco de células madre a líneas celulares limpias, que no tienen anomalías genéticas, proporcionando un punto de referencia perfecto para la comparación con las células para ver con mucha precisión los efectos de la mutación P710R. 

Una vez introducida la mutación, las células se ensayaron utilizando microscopía de fuerza de tracción, que permite la observación simultánea de una célula que late y la fuerza que genera. Así mismo estudiaron separadamente la misma proteína mutada a nivel molecular utilizando una trampa óptica, en la que se aplica una ligera presión para controlar con precisión la ubicación y la fuerza de una "mancuerna" de actina sostenida entre cuentas mientras las cabezas de miosina caminan. a lo largo de la actina, para medir el ciclo de energía de la miosina. El ensayo reveló que la mutación P710R redujo el tamaño del paso del motor de miosina y la velocidad a la que la miosina se separa de la actina.

Estas observaciones se compararon con un modelo computacional de cómo los motores de miosina interactúan en la célula para generar fuerza. Los resultados confirmaron el papel clave para la regulación de lo que se llama el "estado súper relajado" de la miosina. Cualquier mutación o fármaco que cambie el tiempo o la fuerza con que los motores de miosina están unidos a la actina cambiará la fuerza de producción celular y cambiara los eventos de señalización que impulsan la remodelación y el crecimiento o de hipertrofia.

Finalmente encontraron que la mutación P710R desestabiliza el estado súper relajado. Como resultado, más cabezas de miosina se unen a la actina en las células que albergan la mutación, lo que explica el aumento de fuerza que se observó en esas células. Ahora podemos comenzar a desarrollar modelos e identificar terapias con medicamentos de próxima generación, en lugar de simplemente identificar los síntomas, y esperar a que se convierta en una enfermedad.