En los últimos años, la ketamina, antes conocida principalmente como un anestésico, ha surgido como un tratamiento revolucionario para la depresión, brindando alivio rápido a muchos pacientes que no han respondido a antidepresivos tradicionales. Un estudio publicado en Translational Psychiatry ha arrojado luz sobre los mecanismos subyacentes de los efectos antidepresivos de acción rápida de la ketamina, revelando un papel crítico desempeñado por el sistema opioide en el cerebro.
A pesar de su conocido papel en el bloqueo de ciertos receptores en el cerebro asociados con el glutamato, un neurotransmisor vinculado a la regulación del estado de ánimo, la interacción de la ketamina con el sistema opioide del cerebro ha permanecido menos comprendida. El sistema opioide endógeno, que incluye receptores que activan péptidos naturalmente presentes como las endorfinas, desempeña un papel crucial en el manejo del dolor, las respuestas de recompensa y estrés. La participación de este sistema en trastornos del estado de ánimo sugiere un posible objetivo terapéutico para la depresión.
“La ketamina ha surgido como una herramienta importante en el tratamiento de la depresión. Comprender cómo funciona en el cerebro es fundamental tanto para optimizar su uso como para abrir el camino a nuevos tratamientos”, explicó Cheng Jiang, autor del estudio y científico de investigación asociado en el Laboratorio Pittenger de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale.
“En los últimos años, varios estudios han sugerido que el sistema opioide endógeno desempeña un papel clave en los efectos de la ketamina. Esto nos llevó a explorar cómo los opioides endógenos, especialmente la β-endorfina, contribuyen a las funciones de la ketamina. Nos centramos en la corteza prefrontal, una región cerebral que previamente se ha demostrado que tiene un papel clave en los efectos de la ketamina.”
Investigación
Los investigadores descubrieron varios hallazgos fundamentales que resaltan el papel esencial del sistema opioide endógeno, en particular la vía de la β-endorfina en la corteza prefrontal medial (mPFC), en los efectos antidepresivos rápidos de la ketamina en ratas. Sus investigaciones revelaron que el bloqueo preventivo de los receptores opioides mediante la administración sistémica de naltrexona anulaba significativamente los comportamientos similares a los antidepresivos inducidos típicamente por la ketamina.
Específicamente, en pruebas de comportamiento diseñadas para evaluar síntomas relevantes para la depresión, los efectos beneficiosos de la ketamina fueron completamente anulados por la naltrexona. Esto fue evidente en pruebas que medían el tiempo que las ratas pasaban inmóviles (indicando desesperación), su interés en estímulos asociados al placer (como olfatear orina femenina, indicando anhedonia) y su disposición a interactuar con alimentos en un entorno nuevo (reflejando niveles de ansiedad).
Profundizando aún más en los mecanismos, el estudio mostró que la infusión directa de naltrexona en la mPFC también bloqueó las acciones antidepresivas similares a las de la ketamina, destacando el papel crítico de los receptores opioides en esta región cerebral específica. Esta intervención localizada señala a la mPFC como un sitio clave donde la señalización de los opioides se cruza con el mecanismo antidepresivo de la ketamina.
Resultados
“Encontramos, en ratas, que la ketamina activa el sistema opioide endógeno en la corteza prefrontal y que interrumpir esta señalización bloquea los efectos antidepresivos similares a los de la ketamina. Esto sugiere un modelo en el que la ketamina activa la señalización opioide endógena, que luego trabaja junto con otros mecanismos moleculares para producir efectos antidepresivos. Si esto es cierto y si se generaliza a los humanos, podría ayudarnos a dirigir y optimizar mejor los efectos terapéuticos de la ketamina y, quizás, abrir el camino a otros antidepresivos novedosos en el futuro”, dijo Jiang.
Además, los investigadores encontraron que el tratamiento con ketamina condujo a un aumento significativo en los niveles de β-endorfina en la mPFC. Este péptido, que es un agonista endógeno principal de los receptores μ-opioides, mostró niveles elevados poco después de la administración de ketamina, lo que sugiere una estimulación directa o indirecta de la liberación de β-endorfina por parte de la ketamina.
El uso de ratas permitió a los investigadores mantener un entorno controlado. Las ratas comparten un grado significativo de similitud genética, biológica y neurológica con los humanos, lo que las hace altamente relevantes para estudiar funciones cerebrales y trastornos complejos, incluida la depresión. Sin embargo, futuras investigaciones deberán confirmar estos hallazgos en humanos.
“Nuestro trabajo se realizó en ratas; no sabemos qué tan bien se generalizará a los humanos”, señaló Jiang. “Y solo utilizamos ratas macho. Se han observado diferencias de género en la respuesta a la ketamina. Será importante examinar si las diferencias entre hombres y mujeres en el sistema opioide endógeno contribuyen a estas respuestas diferenciales”.
Mirando hacia el futuro, Jiang dijo que las investigaciones futuras podrían buscar “determinar cómo la ketamina aumenta la presencia de la β-endorfina, un opioide producido naturalmente, en la corteza prefrontal. Dada la implicación de la β-endorfina en la fisiopatología y el tratamiento de la depresión, esto podría informar sobre el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la depresión”.
Referencia: Jiang, C., DiLeone, R.J., Pittenger, C. et al. The endogenous opioid system in the medial prefrontal cortex mediates ketamine’s antidepressant-like actions. Transl Psychiatry 14, 90 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-02796-0
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