Encefalopatía hepática

A. INTRODUCCIÓN

La encefalopatía hepática puede definirse como una alteración de las funciones del sistema nervioso central, dentro de dos contextos clínicos diferentes: la encefalopatía portosistémica o la asociada al fracaso hepatocelular, en ausencia de otras enfermedades neurológicas conocidas.
La encefalopatía hepática sigue siendo un problema clínico importante ya que empeora el pronóstico de los pacientes con fallo hepático. Es potencialmente reversible si se diagnostica a tiempo, aunque en casos graves que desarrollan hipertensión intracraneal, el daño cerebral puede hacerse irreversible, siendo la causa más frecuente de muerte [2].

Presenta un amplio espectro de manifestaciones neuropsiquiátricas, hasta el estado de coma. Se encuentra presente tanto en la enfermedad hepática crónica como en el fallo hepático agudo (siendo la primera la causa más frecuente), aunque la mayoría de los casos no precisan cuidados críticos.
Los pacientes con cirrosis hepática, asocian un mal pronóstico en las reagudizaciones que precisan cuidados intensivos, sobre todo las relacionadas con cuadros sépticos, siendo su ingreso en UCI tradicionalmente más restringido. La clasificación de Child se ha relacionado con el pronóstico de estos pacientes tras su ingreso en UCI y reconoce el significado pronóstico de la encefalopatía hepática dentro de las cinco variables que valora [1].

Tras la aparición de un primer episodio de encefalopatía hepática, el pronóstico vital medio de estos pacientes, se reduce drásticamente, siendo un desencadenante frecuente para inclusión en lista de trasplante.

Los pacientes con fallo hepático agudo, desarrollan cuadros de deterioro neurológico grave con edema cerebral e hipertensión intracraneal frecuentemente hasta en el 65-75% de los casos y precisan con mayor frecuencia estos cuidados.

B. FISIOPATOLOGÍA

La encefalopatía hepática es el resultado de un fallo en la biotransformación y excreción de las toxinas que normalmente son procesadas por el hígado. La elevación de los niveles plasmáticos de amonio está implicada en esta patología (4), pero también tiene relación con la elevación de los niveles de mercaptanos, ácidos grasos de cadenas cortas, aminoácidos con cadenas aromáticas, benzodiacepinas endógenas, fenoles, manganeso, ácido gamma-aminobutírico, glutamato y metales tóxicos [3, 7]. Esto motiva que no exista relación entre los niveles plasmáticos de amonio y el grado de encefalopatía.

En el fallo hepático fulminante estos pueden llegar a cifras mayores de 200 μg/dl estando asociados a un incremento del riesgo de herniación cerebral [5].

La metabolización de esta sustancia dentro de los astrocitos está directamente relacionada con el edema cerebral ya que aumenta la osmolaridad intracelular. También se encuentra relacionada con el aumento de la presión intracraneal porque estimula indirectamente la formación de óxido nítrico, con vasodilatación secundaria [6].

Otros factores metabólicos precipitantes pueden ser la disminución de aporte cerebral de oxígeno, el efecto de las citoquinas o los compuestos de degradación de los tejidos hepáticos necrosados.
Los efectos de la hipotensión en la perfusión cerebral se ven magnificados en el daño hepático porque está relacionado con la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Otro factor se encuentra en los cambios funcionales y estructurales que tienen a nivel cerebral los pacientes debido a su patología de base como puede suceder en los alcohólicos, los adictos a drogas por vía parenteral o los pacientes que padecen la enfermedad de Wilson. Es importante no olvidar que los pacientes a los que se les ha sometido a un shunt portosistémico tienen un aumento del riesgo de encefalopatía hepática de un 30%. Además, el uso de determinados fármacos como los sedantes o las alteraciones electrolíticas también pueden favorecer la aparición de esta patología [8].

C. CLÍNICA

La total reversibilidad de los síntomas después de mejorar la función hepática está considerada como una prueba directa de su relación casual ya que solo se le puede atribuir en ausencia de otras causas que puedan explicar las alteraciones neurológicas.
Los pacientes con encefalopatía hepática tienen normalmente una enfermedad hepática avanzada con una disfunción hepática severa, con los hallazgos típicamente relacionados con esta.
En el International Working Party at the 11th World Congress of Gastroenterology (Viena 1998) se realizó una clasificacion de la encefalopatía hepática según el tipo su afectación hepática y según la duración y características de las manifestaciones neurológicas [1].

Según el tipo de afectación hepática:

• Tipo A: Asociada a la insuficiencia hepática aguda.
• Tipo B: Asociada a by-pass portosistémico en ausencia de enfermedad hepatocelular.
• Tipo C: Asociada a cirrosis e hipertensión portal.

Clasificación de tipo C según la duración y características de las manifestaciones neurológicas:

• Encefalopatía hepática episódica: este término describe el desarrollo de clínica neuropsiquiatrica en pacientes con cirrosis como trastornos de la conciencia que no puede ser explicada por las características neurológicas previas del paciente y que se presenta durante un corto periodo de tiempo y que puede fluctuar en su severidad.
• Encefalopatía persistente: es aquella en la que la deficiencia cognitiva afecta negativamente a las funciones sociales o ocupacionales del paciente con persistencia de alteraciones no cognitivas (afectación extrapiramidal o trastornos del sueño).
• Encefalopatía hepática mínima: con curso subclínico.

Existen diferentes escalas para estratificar la encefalopatía según la gravedad de sus síntomas. La más utilizada es The West Haven criteria of altered mental state in hepatic encephalophaty [2] (tabla 1), aunque también es de uso habitual el Glasgow Coma Score.
En pacientes con grado IV de encafalopatía tienen riesgo de desarrollar edema cerebral (80%) y elevar la presión intracraneal siendo la primera causa de muerte [3]. La alteración del metabolismo cerebral produce alteraciones en la microcirculación y la autorregulación con cambios secundarios en la barrera hematoencefálica provocando el edema cerebral.
Tabla I. Grados de encefalopatía hepática [10]

Conciencia
Funciones cognitivas
Personalidad y comportamiento
Alteraciones neuromusculare

O: normal
No alterada
No alterada
No alterada
No alterada

G1: leve
Trastornos del sueño
Déficit de atención
Comportamientos exagerados, verborrea, irritabilidad
Flapping, descoordinación muscular

2: moderado
Mínima desorientación y somnolencia
Desorientación en el tiempo y amnesia de acontecimientos recientes
Desinhibición, cambios de personalidad, ansiedad o apatía
Asterixis, lenguaje bulbar, hiporreflexia, ataxia

3: grave
Somnolencia, confusión y semiestupor
Desorientación en el espacio, amnesia total
Comportamiento extraño, paranoia y agresividad
Hiperreflexia,

4: coma
Estupor o coma
Desorientación en persona
Ninguna
Rigidez, dilatación de pupilas, opistótonos, coma

D. DIAGNÓSTICO

La encefalopatía hepática es un diagnóstico de exclusión y es importante tener en cuenta que en los pacientes con cirrosis pueden coexistir otras patologías intracraneales. En la Tabla 2 [11] se resumen las patologías con las que se debe hacer diagnostico diferencial.
Tabla 2. diagnóstico diferencial en la encefalopatía hepática

Enfermedad
Método diagnóstico

Encefalopatía metabólica (hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, hipoxia, hipercapnia, cetoacidosis)
Análisis bioquímico

Encefalopatía tóxica (alcohol, drogas psicotrópicas, metales pesados)
Test de alcohol en sangre, respuesta a la tiamina, análisis toxicológicos

Lesiones intracraneales (hemorragia, infarto, tumor, absceso, meningites, encefalitis, epilepsia, trastornos neuropsiquiátricos)
TAC, RMN, arteriografía, punción lumbar, serologías, EEG, test neuropsicológicos

D1. Diagnóstico bioquímico

No existe un marcador específico. Aunque las toxinas que juegan un papel determinante en la patogénesis de la enfermedad pueden ser cuantificadas su elevación sólo nos demuestra un mal funcionamiento hepático. No existe un nivel tóxico de amonio sino que en función de cada persona puede iniciarse la sintomatología afectando más a las personas mayores que con niveles menores pueden desarrollar una encefalopatía hepática.

Es importante tener en cuenta que la determinación en sangre arterial es más fiable (mayor valor predictivo negativo) en pacientes cirróticos que en sangre venosa. La barrera hematoencefálica tiene aumentada la permeabilidad en pacientes cirróticos lo que significa que aunque no esté aumentado el amonio en sangre puede tener niveles tóxicos en cerebro [12]. Algunos datos sugieren que los niveles de la fracción no iónica del amonio son directamente proporcionales a la severidad de la encefalopatía [13], ya que pasan libremente la barrera hematoencefálica [12].

D2. Diagnóstico neuropsicológico

Útiles en pacientes con grados bajos de encefalopatía hepática. El test empleado tradicionalmente con mayor frecuencia es Number Connection test (NCT), que evalúa las habilidades motoras cognitivas. Actualmente se considera que este test es insuficiente ya que solo resulta patológico en caso de existir alteración de la percepción visual y la atención, estando infradiagnosticados el 40% de los pacientes en estadio 1.

La combinación de varios test psicométricos es la alternativa actual habiéndose introducido recientemente el Psicometric Hepatic Encephalophaty Score (PHES) que combina 5 test que miden la velocidad psicomotriz y la precisión, la percepción visual, la orientación visoespacial, la reconstrucción visual, la concentración, la atención y la memoria y tiene una sensibilidad del 96% y una especificidad del 100% [14].

D3. Diagnóstico neurofisiológico

D3.1. Electroencefalograma: clasifica la encefalopatía hepática en 5 grados de severidad. El análisis espectral de EEG que tiene valor pronóstico en el desarrollo y la mortalidad de esta patología. Tras la aparición de la cartografía de la actividad eléctrica cerebral se ha conseguido un aumento de la sensibilidad de la técnica; hasta el 85% de los pacientes con hepatopatía crónica avanzada asintomáticos, muestran alteraciones en el EEG [10].

D3.2. Potenciales evocados: el uso de potenciales evocados puede ayudar en el diagnóstico, en especial el uso del P300 que tiene una prevalencia del 58% al 78% en fases tempranas de encefalopatía hepática [15].

D4. Diagnóstico por neuroimagen y neurometabolico

D4.1. Tomografía axial computerizada: se usa normalmente para excluir causas orgánicas de coma como son los hematomas o los tumores y también para valorar los cambios cerebrales crónicos que produce el fallo hepático crónico y si estos pueden justificar su clínica actual [10].

D4.2. Resonancia magnética nuclear: Se pueden observar cambios asociados a los efectos por etanol, como la hiperintensidad de los ganglios basales en T1. Con la RMN convencional se evidencia el grado de edema cerebral en pacientes con fallo hepático fulminante [16].

D4.3. RMN difusión: esta técnica detecta cambios en el parénquima cerebral que no son visibles con las técnicas convencionales de RMN. Se pueden apreciar alteraciones en la membrana celular astrocitaria por aumento de hidratación intracelular, que preceden a la sintomatología [17, 18].
D4.4. RMN funcional: aprecia una disminución de la actividad la parte de la corteza parietal derecha en los pacientes cirróticos en fases presintomáticas [19].

D4.5. RMN espectrográfica: permite localizar trastornos bioquímicos precoces de los procesos metabólicos cerebrales. Se ha objetivado una reducción de fosfato y fosfocreatina en estos pacientes [20].

D4.6. Tomografía de emisión de positrones: permite realizar un estudio funcional cerebral pero tiene como inconveniente que es necesaria la administración de marcadores radiactivos [21].

E. MONITORIZACIÓN

El aumento de la supervivencia en los pacientes con fallo hepático agudo esta relacionada con una monitorización estricta, una reducción de las presiones intracraneales y un tratamiento de soporte en unidades especializadas [3].

Se debe monitorizar la presión intracraneal y presión de perfusión cerebral mediante un transductor implantado en parénquima cerebral en los pacientes con grados altos de encefaloptía, o en los que se pierde la posibilidad de seguimiento neurológico clínico.

Cifras mantenidas superiores a de 40 mmHg y presiones de perfusión cerebral por debajo de 50 mmHg estan asociadas con una pobre recuperación neurológica, pudiendo incluso contraindicar el transplante. Las cifras recomendadas para el manejo clínico de los pacientes son similares a las referidas para el traumatismo craneoencefálico [22].

F. TRATAMIENTO

Los diversos abordajes terapéuticos tienen una base eminentemente fisiopatológica:
Medidas básicas de tratamiento [2]:

F1. Cuidados de soporte

Entre ellos se debe tener en cuenta la prevención de caídas en los estados iniciales de esta patología, en los estadios más avanzados se debe considerar la intubación orotraqueal de forma profiláctica debido al bajo nivel de conciencia en estas fases que puede aumentar el riesgo de aspiración [2].

Los pacientes con grados III o IV precisan ingreso en UCI, siempre que no sea secundaria a una descompensación de hígado cirrótico.

F2. Manejo nutricional

Los aspectos más importantes a tener en cuenta en casos de fracaso hepático agudo son la tendencia al desarrollo de hipoglucemia y a la pérdida de nitrógeno, sobre todo en pacientes tratados con sistemas de depuración extracorpóreos. Deben recibir aporte continuo de glucosa (al 10-20%, para un aporte de 1,5-2 gr/Kg/día), evitando periodos prolongados de restricción proteica en la dieta y recibiendo el máximo tolerable de proteinas (1,2 gr/kg/día). Las soluciones de glucosa y aminoacidos podrían disminuir el catabolismo de las proteínas y las soluciones lipídicas pueden usarse como tratamiento de soporte intravenoso.

No obstante, el manejo del resto de consideraciones en pacientes con fracaso hepático agudo es muy variable entre las distintas unidades de cuidados críticos, al no existir información suficiente para realizar recomendaciones específicas [24].

En pacientes con hepatopatía crónica descompensada, la elección de la vía de aporte nutricional inicial más utilizada es la parenteral, aunque existe un estudio randomizado en pacientes con encefalopatía secundaria a cirrosis e hipertensión portal en que el aporte enteral e incluso sin restricción proteica en fase aguda de la descompensación no presentan complicaciones. No obstante, existen datos que apoyan que la vía enteral puede aumentar la producción de amonio por los entericitos y favorecer el acúmulo de contenido graso de los hepatocitos administrando grasa por vía enteral [25]. Sí parece importante priorizar la precocidad, empleando la vía parenteral si la enteral presenta problemas iniciales.

En pacientes con descompensación de una hepatopatía crónica, la restricción de las proteínas (0,6-0,8 g/Kg/día) en el momento agudo de la encefalopatía hepática es una de las terapias clásicas de esta patología pero la restricción prolongada de nitrógeno contribuye a la malnutrición del paciente agravando su pronóstico [26]. En casos refractarios, debe suplementarse con aminoácidos ramificados, habiendo sugerido un meta-análisis que la recuperación neurológica es más rápida si se emplean. No queda clara su relación con la mortalidad [27]. Además se ha de restringir el aporte de sodio, en casos de descompensación hidrópica asociada.

Se ha descrito la deficiencia de zinc como factor precipitante de la encefalopatía y los pacientes con deficiencia de zinc deben recibir suplementos [28].

F3. Identificación y reversión de los factores precipitantes

En la mayoría de los casos el factor precipitante, tanto para fallos hepáticos agudos como crónicos, está entre los siguientes:

• Uso de sedantes o tranquilizantes.
• Hipoxia, anemia o hipoglucemia
• Hemorragia gastrointestinal
• Infección
• Alteración electrolítica o fallo renal
• Uso de medicación psicoactiva
• Dieta con exceso de aporte proteico
• Deterioro agudo de la función hepática en los pacientes cirróticos

La encefalopatía espontánea debe hacernos sospechar en la existencia de circulación colateral anormal que puede ser eliminada mediante su oclusión con coils o técnicas radiológicas [29].

F4. Drogas que afectan la neurotransmisión

En pacientes seleccionados la administración de flumacenilo y bromocriptina puede ser una opción terapeútica, aunque actualmente no existe evidencia para recomendar su uso. El flumacenilo puede ser usado en los pacientes en los que se sospecha ingesta de benzodiacepinas [30], aunque su efecto es transitorio. Por su parte, la bromocriptina puede aumentar la sintomatología extrapiramidal.
F5. Reducción de la carga nitrogenada en el intestino

Papel controvertido en casos de encefalopatía secundaria a fracaso hepático agudo

A. Limpieza intestinal: con el uso de laxantes se reduce el contenido luminal de amonio y disminuyen las colonias bacterianas y esto contribuye a conseguir niveles de amonio en sangre menores.

B. Disacaridos no absorbibles: la lactulosa no se absorbe y es metabolizada por las bacterias acidificando el medio lo que disminuye la absorción de amonio por la pared intestinal. Si aparece diarrea al pautar la lactulosa se debe parar y reinstaurar a dosis menores ya que si mantiene la diarrea puede desarrollar una deshidratación hipertónica que empeore el estado mental del paciente.

C. Antibióticos: son la alternativa a los disacáridos no absorbibles para el tratamiento de la encefalopatía. Los dos antibióticos más usados son la neomocina y el metronidazol aunque en este último tenemos que tener en cuenta su neurotoxicidad. La neomicina puede ser combinada con la lactulosa en los casos problemáticos.
Medidas terapéuticas especificas:

F6. Tratamiento de la hipertensión intracraneal

La hipertensión intracraneal es un hallazgo muy frecuente (65-75%) en pacientes con fracaso hepático agudo y encefalopatía grado IV. Su manejo inicial se debe hacer con manitol que ha demostrado que reduce la mortalidad [31]. El salino hipertónico ha demostrado reducir la hipertensión intracraneal en estos pacientes, aunque puede empeorar la descompensación hidrópica previa al trasplante.

El tiopental sódico es empleado en casos refrctarios, aunque su empleo se debe a la extrapolación de información desde el traumatismo craneoencefálico. Otras medidas como la hiperventilación y la hipotermia moderada, se encuentran en una situación similar a los barbitúricos. En las hipertensiones intracraneales prolongadas la creación de un shunt porto-cava y la hepatectomía son medidas in extremis mientras se consigue el transplante en el plazo de 12-24 horas [32].
En modelos experimentales se ha descrito que el sistema MARS reduce la hipertensión intracraneal [33], incluso sin disminuir los niveles arteriales de amonio lo que puede indicar que existen otros mecanismos responsables de la hipertensión intracraneal y modificables con esta técnica.

F7. Soporte avanzado
F7.1. Sistemas de depuración extrahepática

El sistema más estudiado es el MARS (molecular adsorbent recirculating system): es un sistema de asistencia extracorpórea hepática con función de detoxificación que se presenta como medida de soporte que permite mantener al paciente en buenas condiciones hasta la disponibilidad de un órgano o hasta la recuperación funcional del hígado nativo, incluso permitiendo la recuperación de los parámetros analíticos de coagulación [34]. Tiene su uso en hepatologías crónicas en el contexto de las reagudizaciones o en los pacientes con fallo hepático agudo. Actualmente se aplica también en disfunciones de transplante.

El beneficio hemodinámico de otros sistemas diferentes al MARS (Prometheus) parece menor respecto al del sistema MARS en pacientes con descompensación de una hepatopatía crónica [35].
El meta-análisis publicado en JAMA el 2003 muestra una falta de mejoría de supervivencia en pacientes con puente a trasplante, en gran medida por las complicaciones surgidas durante el tratamiento. No obstante, no es posible discriminar entre complicaciones de la técnica y las debidas a la propia enfermedad. El estudio preliminar que muestra una mejoría de la supervivencia a 30 días, con lo que el número de pacientes trasplantables aumenta. Además, aumenta el porcentaje de pacientes con recuperación libre de trasplante. La mortalidad en el fallo hepático grave está relacionada con el grado de daño hepático y la posibilidad de regeneración. Los sistemas de soporte pueden actuar como puente durante el tratamiento de los factores precipitantes de la agudización del fallo crónico pero en el fallo agudo las causas precipitantes son difíciles de tratar lo que tal vez explique que los estudios indiquen que el MARS resulta más efectivo en el primer grupo de pacientes [36].

Los sistemas bioartificiales han demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con fracaso hepático agudo (fulminante) [37].

F7.2. Transplante hepático

Tanto en la fase final de la cirrosis hepática como en el fracaso hepático agudo, el trasplante es el único tratamiento que incrementa la supervivencia. Los criterios empleados actualmente para la indicación del trasplante hepático en pacientes con cirrosis son los de Child-Turcotte-Pugh. Esta clasificación está relacionada con la supervivencia así como con la frecuencia de complicaciones postoperatorias tras el transplante en pacientes con fallo hepático crónico.
Tabla 3. Criterios de Child-Turcotte-Pugh [38]

1 punto
2 puntos
3 puntos

Bilirrubina
<2 mg/dl
2-3 mg/dl
> 3 mg/dl

Act. Protrombina
> 50%
30-50%
< 30%

Albúmina
> 3,5 mg/dl
2,8-3,5 mg/dl
< 2,8 mg/dl

Ascitis
Ausente
Leve
Moderada/grave

Encefalopatía
0
I-II
III-IV

Las indicaciones de transplante en el fallo hepático agudo difieren de las anteriores. Aunque no existe un consenso amplio en las mismas, se han propuesto las siguientes [23]:
Tabla IV. Criterios de King's College
Fracaso hepático inducido por paracetamol:

• pH < 7,3 tras la resucitación, independientemente del grado de encefalopatía.
• INR > 6,5 + creatinina serica > 3,4 mg/dl en pacientes con grado de encefalopatía III/IV

Fracaso hepático agudo no inducido por paracetamol:

• INR > 6,5 con cualquier grado de encefalopatía
• O tres o más de los siguientes, con cualquier grado de encefalopatía:
  
  • Insuficiencia hepática no debida a virus A o B ni a fármacos o tóxicos
  • Ictericia de más de 7 días de evolución antes de la aparición de la encefalopatía
  • Bilirrubina total > 17,5 mg/dl
  • Edad menor de 10 o mayor de 40 años
  • INR > 3,5

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