Eritropoyetina e insuficiencia cardíaca en sujetos con infarto de miocardio

Los niveles elevados iniciales de EPO se asocian con una mayor mortalidad en sujetos con IC secundaria a IAM. Pero la correlación parece disminuir durante el seguimiento de estos pacientes.
Introducción

En los pacientes con formas crónicas de insuficiencia cardíaca (IC), los niveles de eritropoyetina (EPO) se encuentran en general elevados y se asocian con un peor pronóstico. Asimismo, en estos enfermos la concentración de EPO no se correlaciona de manera adecuada con la hemoglobina. Se ha descrito que los niveles de EPO se elevan durante la fase inicial del infarto agudo de miocardio (IAM), aunque se desconocen los cambios y los factores determinantes de la concentración de esta molécula entre el período agudo del IAM y la IC secundaria subsecuente.

De este modo, se presume la existencia de una relación entre los valores de EPO y la actividad del sistema renina-angiotensina, ya que la angiotensina II parece elevar la concentración de EPO por medio de la estimulación del receptor AT-1. En coincidencia, tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) se vinculan con la reducción de los niveles de EPO. En este estudio, los autores se propusieron evaluar el valor pronóstico de la EPO a largo plazo en individuos con IC secundaria a un IAM, así como comparar los efectos de los IECA y los ARA-II en la modulación de estos niveles.

Pacientes y métodosSe describe el análisis de los datos de un subestudio prospectivo del ensayo OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan). En el protocolo original, se habían comparado los efectos de la administración de un IECA (50 mg de captopril en 3 dosis diarias) con los del uso de un ARA-II (50 mg diarios de losartán) sobre la mortalidad por todas las causas en sujetos con signos o síntomas de IC dentro de los primeros 10 días de padecer un IAM.
Se llevó a cabo la evaluación de un subgrupo de 224 individuos. Se menciona que la cohorte original completa del estudio OPTIMAAL se distinguía de este subgrupo por una mayor prevalencia de dislipidemia, diabetes, uso de estatinas, categoría 1 del IAM en la escala de Killip y antecedentes de IC crónica. Se realizaron determinaciones convencionales de laboratorio, así como la medición de los niveles de EPO, proteína C reactiva (PCR) y propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP). Se obtuvieron las concentraciones en el período inicial y en los controles efectuados a los 30 días, 12 meses y 2 años siguientes al IAM.
Se definió como criterio principal de valoración a la mortalidad por todas las causas. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas y se consideró como significativo un valor de p < 0.05 en 2 dimensiones.
Resultados
No se observaron diferencias demográficas significativas entre el subgrupo de sujetos tratados con captopril (n = 112) y aquellos que recibieron losartán (n = 112). El promedio de la edad de toda la cohorte de estudio fue de 67.8 ± 10.4 años, con una proporción de varones del 70%. Durante una media de seguimiento de 939 días, se comprobaron 32 fallecimientos (15 entre los tratados con captopril y 17 en el grupo que recibía losartán), de los cuales 13 ocurrieron durante el primer mes. La mediana de la concentración inicial de EPO fue 15.4 mUI/ml (intervalo de referencia: 2.6 a 34 mUI/ml), mientras que los valores de PCR y NT-proBNP resultaron elevados en la primera fase con normalización dentro del primer año del seguimiento.

Los autores describen una correlación inversa entre las concentraciones de hemoglobina y de EPO al inicio del análisis (r = 0.348, p < 0.001) y en el primer mes (r = 0.272, p < 0.001). Por el contrario, estos parámetros no se correlacionaron en el control realizado en el primer año (r = 0.129, p = 0.102) y después de 2 años (r = 0.152, p = 0.063).

No obstante, los niveles de EPO en todos los controles difirieron significativamente de la concentración medida al principio del estudio (p < 0.001). Además, en la etapa inicial del análisis, mediante un modelo de regresión multivariado se observó que tanto los niveles disminuidos de hemoglobina como la concentración elevada de NT-proBNP constituían factores predictores independientes de los niveles elevados de EPO (p < 0.001 y p = 0.003, respectivamente). Sin embargo, la correlación entre la hemoglobina y la EPO fue menor en el control del primer mes y no se confirmó la existencia de asociaciones entre estos parámetros al cabo de un año. En cambio, los niveles elevados de PCR fueron un factor predictor de mayores concentraciones de EPO en el control del primer año (p = 0.006).
Se destaca que los valores inicialmente elevados de EPO se correlacionaron con un incremento de la mortalidad durante el período de seguimiento (p = 0.05 en la prueba log-rank). Así, en un modelo de regresión multivariado se comprobó que, al inicio del estudio, tanto la mayor edad (hazard ratio [HR] = 7.44) como la insuficiencia renal crónica (HR = 2.88) y los niveles elevados de EPO (HR = 2.84) se asociaron de modo independiente con un aumento de la tasa de mortalidad.

En este contexto, los autores afirman que, después de 2 años de seguimiento, la administración de captopril se vinculó con una reducción significativa de la concentración de EPO (p = 0.019). Asimismo, en comparación con el grupo de sujetos que recibieron losartán, se confirmó que la magnitud del descenso de la EPO fue mayor en los enfermos tratados con captopril (p = 0.036). Por medio del análisis multivariado, verificaron que los cambios en el nivel de hemoglobina entre la fase final y el comienzo del estudio, la edad y el uso de captopril representaron factores asociados de manera independiente con los cambios en la concentración de EPO desde el inicio del protocolo hasta el control a los 2 años.

DiscusiónEn función de los resultados obtenidos, los autores aseguran que, en los pacientes con signos y síntomas de IC siguientes a un IAM, la correlación entre los niveles de EPO y hemoglobina desaparece durante el seguimiento. Por otra parte, la concentración inicialmente elevada de EPO se vincula con un incremento de la mortalidad en estos enfermos, mientras que la administración de captopril se relaciona con la disminución de los niveles de modo más pronunciado que con el tratamiento con losartán.
Aun dentro del intervalo de referencia, los valores de EPO se encontraban elevados en los primeros días luego del IAM, con un descenso significativo en el período siguiente. Se desconocen los mecanismos fisiopatológicos relacionados con este incremento de la EPO en este contexto. Entre otras explicaciones, se presume que se trata de una respuesta ya sea al descenso de la hemoglobina secundario a las intervenciones para el tratamiento del IAM, o bien a la hipoxia cardíaca. Sin embargo, los autores recuerdan que la administración exógena de EPO parece asociarse con una menor apoptosis de los cardiomiocitos y con mayor angiogénesis. Si bien existen controversias vinculadas con la seguridad del tratamiento con EPO en la insuficiencia renal crónica, algunos estudios clínicos aleatorizados se encuentran actualmente en proceso con la participación de pacientes cardíacos.
En otro orden, los expertos comentan que la correlación observada entre la hemoglobina y la EPO en la fase inicial del estudio permite suponer que, en los pacientes con IC, los niveles de esta hormona se asocian con factores diferentes a la anemia. Durante la progresión de la IC se observa un descenso del gasto cardíaco con reducción del flujo renal y elevación de la EPO. Asimismo, la inflamación crónica se vincula con un incremento de los niveles de EPO, con correlación entre la concentración elevada de esta molécula y las cifras de PCR.
Pese a que los mayores niveles de EPO se relacionaron con un incremento de la mortalidad, los autores reconocen que se requiere una interpretación cuidadosa de los resultados debido al pequeño número de eventos. No obstante, recuerdan que se describieron resultados similares en otras cohortes de pacientes con IC.
En otro orden, el tratamiento con captopril se asoció con una mayor reducción de la concentración en EPO en comparación con el uso de losartán. Los enfermos con IC en general presentan niveles elevados de angiotensina II, la cual estimula la eritropoyesis mediante la interacción con el receptor AT-1. En contraposición a los ARA-II, los cuales actúan como antagonistas de estos receptores, los IECA sólo impiden la formación de angiotensina II en forma parcial. Por lo tanto, existen dificultades para explicar las diferencias en los niveles de EPO relacionadas con ambos tratamientos. En distintos estudios anteriores, se ha mencionado que tanto los ARA-II como los IECA pueden reducir la concentración de esta hormona, aunque con resultados variables y contradictorios.
En el protocolo original del ensayo OPTIMAAL, se comparó el uso de 50 mg diarios de losartán con la administración de 3 dosis diarias de 50 mg de captopril. Si bien se verificó una tendencia a la optimización de la supervivencia en los sujetos tratados con captopril, se presume que esta diferencia es atribuible a la baja dosis de losartán administrada. En términos especulativos, se considera que ambos tratamientos provocaron efectos hemodinámicos diferentes que podría explicar la diferencia entre los niveles de EPO. Los autores presumen también la existencia de una mayor estimulación de los receptores AT-2 entre los enfermos que recibieron losartán, por un lado, o una mayor producción de bradiquinina en los individuos tratados con IECA, por el otro.
ConclusionesLos investigadores afirman que, en los pacientes con signos o síntomas de IC luego de un IAM, la correlación entre la EPO y la hemoglobina desapareció durante el seguimiento. Señalan además que los niveles de EPO se relacionaron de modo independiente con una mayor mortalidad durante un período de 2 años. Concluyen recordando que el tratamiento con captopril redujo la concentración de EPO en mayor medida que la terapia con losartán.

Dres. Belonje A, Westenbrink B, Dickstein K y colaboradoresSIICAmerican Heart Journal 157(1):91-96, Ene 2009