Fármacos genéticos: Nuevas promesas

Aunque la terapia génica aún está en el horizonte, los medicamentos basados en los ácidos nucleicos cada vez están despertando mayor interés.

Los fármacos genéticos, compuestos por ADN o ARN, actúan en base a su secuencia de nucleótidos, que podemos construir con facilidad. Son herramientas de precisión, muy específicas, que normalmente no provocarán graves efectos secundarios. La lástima es que son moléculas grandes, que son destruidas en el sistema digestivo, y que encuentran muchas dificultades para dispersarse en el organismo y penetrar en las
células. La falta de vehículos adecuados es lo que está demorando tanto la terapia génica. Pero los ácidos nucleicos pueden usarse de otras formas prometedoras. Se puede introducir material genético de microorganismos patógenos en el cuerpo para inducir una respuesta inmunitaria, como hacen las
vacunas. Por otro lado, recientemente se ha descubierto una herramienta fabulosa que poseen los organismos para silenciar la expresión de genes indeseados: la interferencia de ARN.

Las vacunas tradicionales se basan en la inoculación de patógenos muertos o atenuados (vivos pero incapaces de producir la enfermedad), o bien de partes suyas. El sistema inmunitario detecta a los atacantes por medio de moléculas específicas que producen: los antígenos, que normalmente son proteínas o fragmentos de ellas.  El organismo responde de dos formas: los linfocitos B producen anticuerpos, que se adhieren a los patógenos para neutralizarlos o para identificarlos (respuesta humoral); y los linfocitos T atacan a las células del organismo que contienen agentes infecciosos en su interior (respuesta celular). Estas células son reconocidas porque exponen fragmentos de las proteínas de sus invasores en su superficie.

Los patógenos muertos o sus antígenos usados en algunas vacunas tradicionales no pueden penetrar en las células, por lo que generan sobre todo respuestas humorales, pero no activan las células T asesinas. Esta reacción puede ser insuficiente, y además, estas vacunas pierden su eficacia pasado un tiempo, por lo que hay que repetirlas.

Las vacunas basadas en agentes infecciosos atenuados generan los dos tipos de respuesta y por tanto son más eficaces. Además, confieren inmunidad para toda la vida. Pero también presentan problemas: pueden inducir el desarrollo de la enfermedad en individuos con el sistema inmunitario debilitado. En otras ocasiones, los microorganismos pueden mutar y hacerse virulentos. Todas las vacunas tradicionales contienen además sustancias que no inducen inmunidad y pueden provocar reacciones biológicas indeseadas, como respuestas alérgicas.

Las vacunas genéticas parten de un concepto distinto. Introducen en el organismo el ADN que codifica las proteínas antigénicas de los organismos patógenos, inserto en un plásmido, un pequeño anillo circular de ADN. Dentro de las células, el ADN será transcrito y traducido a proteínas, que serán las que induzcan la respuesta inmunitaria.

Como no se introducen patógenos vivos, no hay riesgo de que se desarrolle la enfermedad. Algunas de esas proteínas escapan de las células, con lo que se genera una respuesta humoral, y otras son conducidas por la maquinaria celular a la superficie, donde quedan expuestas, generando también una respuesta celular. Así se reúnen las principales ventajas de los dos tipos de vacunas tradicionales en un único fármaco.

Los plásmidos son inoculados en el organismo por inyección o por medio de una pistola génica, que los dispara hacia la piel o las mucosas. Algunos plásmidos son introducidos directamente en las células y otros son captados por ellas. Las vacunas genéticas son baratas y fáciles de producir, por técnicas de ADN recombinante. Otra ventaja es que en un mismo plásmido pueden introducirse genes de diferentes cepas del patógeno. Además, junto a los genes de las proteínas antigénicas, pueden ser introducidos en el plásmido los genes de otras moléculas activadoras o moduladoras del sistema inmunitario. Estas vacunas están aún en fase de pruebas, pero ya se ha demostrado que inducen respuestas inmunitarias frente a patógenos tan temibles como el virus del sida o el protozoo de la malaria.

La interferencia de ARN puede ser otra herramienta eficaz para el control de infecciones víricas y otras enfermedades. Es un mecanismo muy extendido en las células para reprimir la expresión de genes perjudiciales, como los de los elementos genéticos transponibles y los de virus, además de intervenir en la regulación del desarrollo. El hecho de que sea un mecanismo natural genera confianza acerca de su posible uso terapéutico.

Esta respuesta aparece contra ARN mensajeros de doble cadena. Por medio de un mecanismo aún misterioso, la célula convierte los ARN mensajeros de cadena sencilla de sus genes dañinos en ARN bicatenario. Muchos de los ARN mensajeros de virus también se transforman espontáneamente en ARN bicatenarios. Los ARN de doble cadena son cortados por la enzima Dicer en fragmentos, a los que se llama ARN de interferencia pequeños (ARNip), que se caracterizan por poseer dos nucleótidos sin emparejar en un extremo. El ARNip doble se desenrolla entonces y una de sus cadenas es reconocida por un complejo de proteínas, el CSIR, e integrada en él. La cadena de ARNip se coloca allí de forma que pueda unirse a los ARN mensajeros de cadena simple que deben ser silenciados. Cuando se produce esta unión, la enzima “Slicer” corta en dos al ARN mensajero y lo incapacita para traducirse en proteína. Debido a la complementariedad de las bases, el reconocimiento es muy exacto y el mecanismo actúa de forma muy específica y eficaz contra los genes no deseados.

Los ARNi son muy útiles como herramienta de investigación, ya que permiten silenciar de forma fácil y precisa cualquier gen, lo que puede permitirnos averiguar su función e identificar de este modo nuevas dianas farmacológicas. Los ARNi también pueden ser usados directamente en la terapéutica, silenciando genes de virus, células cancerosas o los genes causantes de ciertas enfermedades hereditarias. En cultivos de células humanas se ha conseguido ya con ellos detener transitoriamente la proliferación del VIH, del virus de la poliomielitis y del virus de la hepatitis C.

Todavía están lejos las aplicaciones prácticas, ya que, como todos los ácidos nucleicos, los ARNi son difíciles de administrar y distribuir por el organismo, aunque los ARNip son más pequeños que otros fármacos genéticos y se están ensayando diversas vías para diseminarlos por distintos órganos y conducirlos a través de las membranas celulares. Seguramente podrán usarse al menos en regiones localizadas. De hecho, ya se están usando ARNi para tratar alteraciones genéticas en el ojo, donde pueden ser administrados de forma directa y controlable.

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