Hormonas tiroideas

La glándula tiroides rodea la laringe. Fue descrita por Galeno aunque su función se desconocía. La palabra procede del griego y significa escudo.

El mixedema es una enfermedad en la que aparece hinchazón de cara, lentitud mental y de movimientos. En 1891 Murray inyectó un extracto de tiroides de oveja en un paciente con mixedema y éste mejoró. Fue el primer caso de enfermedad hormonal tratada con extracto glandular

El tiroides produce tiroxina o T₄ y triyodotironina o T₃. Ambas están formadas por dos aminoácidos tirosinas, y 4 o 3 átomos de yodo respectivamente. El tiroides está formado por folículos que contienen coloide rodeado de células. La reacción de yodación es una oxidación muy fuerte y por lo tanto se realiza en el coloide y no la célula

El yodo procede de la dieta. El mínimo necesario son 150 µg/día, pero en una dieta corriente se aporta más de 1500 diarios. Una parte es captada por el tiroides, y el resto lo capta el hígado para eliminarlo por orina y heces.

El yodo del tiroides se capta activamente por las células foliculares en contra de gradiente. Este transportador basal (NIS) además cotransporta sodio, pero éste sale por la bomba Na⁺/K⁺. Debido a este transporte, la concentración de sodio es mayor que en otros tejidos. Si se administra sodio radiactivo, como en la γ-grafia, donde más se acumula es en el tiroides. Las células tumorales no pueden transportar I, y por eso en estas pruebas el tumor aparece como una región que no ha captado radiactividad (nódulo frío). NIS también es capaz de transportar tecnecio, que también se utiliza en las γ-grafías

El yodo sale por apical a través de un transportador de difusión facilitada denominado pendrina, llamado así porque se altera en el síndrome de Pendret. En este síndrome aparecerá hipotiroidismo leve, ya que no es el únicotransportador, y sordera congénita, ya que también transporta los iones de la endolinfa. El otro transportador es en transportador apical de yoduro

El yodo en el folículo debe ser oxidado antes de unirse porque en los alimentos se encuentra en forma de yoduro I^–. La peroxidasa tiroidea lo transforma en yodo neutro en la membrana apical utilizando H₂O₂. Este H₂O₂ se produce gracias a dos oxidasas de la membrana apical: Duox1 y Duox2 que añaden electrones procedentes del NADPH. La peroxidasa tiroidea se inhibe por tiocarbamidas, y por lo tanto se utiliza para tratar el hipertiroidismo.

Las hormonas tiroideas se regulan por un feedback negativo que tiene un efecto bifásico, denominado efecto de Wolff-Choikoff: con la ingesta de yodo, aumenta la síntesis de hormonas tiroideas, pero con la ingesta excesiva, disminuye. Por eso a veces se usan grandes cantidades de yodo para tratar el hipertiroidismo.

Las células foliculares sintetizan tiroglobulina que se secreta al folículo y que contiene varios residuos de tirosina. El yodo se une a estos residuos cuando aun están en forma de tiroglobulina gracias a la peroxidasa tiroidea. Algunos residuos reciben un átomo de yodo, y otros dos. La peroxidasa une a los residuos por parejas, y se hidroliza la proteína para liberar la hormona. Este proceso se realiza dentro de la célula porque introducen el coloide en vesículas que se funde con lisosomas que degradan la tiroglobulina y la hormona. Como las hormonas son permeables, salen de la célula por difusión

La mayor parte de la secreción es T₄, unos 80μg al día, mientras que T₃ son 4μg/día. En las células foliculares también se producen moléculas con uno o dos átomos de yodo, pero no se secretan, sino que la deionidasa retira el yodo y así se vuelve a secretar al folículo

En los tejidos periféricos, las hormonas tiroideas se metabolizan mediante la desionidasa D₁ y D₂ que eliminan un átomo de yodo transformando T₄ en T₃.

D₁ está en la membrana de las células y por eso transforma la T₄ plasmática en T₃. Por lo tanto, T₃ plasmática procede en su mayoría de esta reacción, ya que apenas se secreta. D₂ es intracelular y lleva a cabo la misma reacción.

Existe una D₃ que elimina yodo de una posición para transformar T₄ en T₃reversa (rT₃) que es inactiva, y también transforma T₃ en T₂ (diyodotironina) para inactivarla

El receptor de las hormonas tiroideas se encuentra en el núcleo, unido a un codepresor que inhibe la expresión de genes. Al llegar la hormona, se intercambia por un coactivador que se une al rexeptor retinoide. Este complejo activa la expresión del gen

El receptor tiene más afinidad por T₃ que por T₄, y por eso la mayor parte del efecto es por T₃ mientras que T₄ actúa como precursor.

Existen dos tipos de receptores: TRα y TRβ. Los efectos periféricos son mediados por α. También se ha visto que existen receptores en la membrana plasmática de las células, pero no actúan sobre el DNA, sino activando MAPK, que son kinasas activadas por mitógenos

T₄ se metaboliza principalmente en el hígado. Se va desyodando hasta acabar como T₂ y se elimina por la orina. También se elimina una pequeña cantidad de hormonas tiroideas por bilis y heces. En condiciones normales se metaboliza a T₃, pero durante el ayuno predomina la enzima D₃, por lo que se metaboliza a rT₃

La mayor parte de las hormonas tiroideas están unidas en plasma a TBG (globulina fijadora de tiroxina), TBPA (transtiretrina) y a albúmina. Sólo un 0,02% de T₄ y 0,2% de T₃ está libre en plasma. Esta hormona libre es la que actúa sobre tejidos, aunque para ello debe salir del capilar. Por lo tanto, del total de hormonas tiroideas, sólo una pequeña parte es activa y permanece estable. Si inyectamos una dosis, la mayoría se unen a proteínas, y si baja la concentración, se separan

Esta unión también permite que el reparto sea más homogéneo, ya que sin las proteínas, los tejidos más cercanos al capilar recibirían más cantidad que los que están al final. Por último, alarga la vida media: T₄ permanece 7 días y T₃ un día.

Las hormonas tiroideas regulan el metabolismo basal, que es energía que gastan las células en reposo, como el ralentí de un coche. Lo hacen a través del TRα.

EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

• Efecto calorigénico:
  • Actividad Na⁺/K⁺
  • Aumenta el número y tamaño de mitocondrias
  • Aumento de síntesis de citocromos
  • Aumento del consumo de O₂ y ventilación pulmonar
  • Lipolisis con pérdida de peso
  • Catabolismo de proteínas con disminución de excreción de nitrógeno
  • Necesidades de vitaminas
  • Producción de calor
  • Efectos cardiovasculares
    • Aumento de la frecuencia cardiaca y fuerza de contracción
    • Aumento de gasto cardiaco
    • Vasodilatración sistémica
    • Aumento de la presión del pulso(= presión diferencial = sistólica – diastólica) pero la presión media no cacmbia
    • En dosis excesivas disminuye la fuerza de contracción por el catabolismo proteico
    • Efectos sobre el sistema nervioso
      • Aumento de actividad del SNC
      • Acelera reflejos
      • Temblor muscular
      • Aumento de respuesta a Catecolaminas
      • Son necesarias para el desarrollo del SNC
      • Estimulan el crecimiento de somas neuronales y la ramificación de las dendritas
      • Aceleran la mielinización
      • Efectos sobre el crecimiento
        • Aumento la secreción y los efectos de GH
        • Acelera el cierre de los cartílagos de crecimiento
        • Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos
          • Aumenta la absorción intestinal de glucosa
          • Aumenta la captación celular de glucosa y la glucolisis
          • Por lo tanto, existen oscilaciones de glucemia porque después de comer se capta rápido pero se metaboliza rápidamente
          • Efectos sobre el colesterol
            • Disminuye el colesterol plasmático porque aumentan los receptores hepáticos LDL
            • Efectos sobre la función endocrina
              • Aumento de secreción de insulina, PTH y glucosa
              • Efectos sobre la función digestiva
                • Aumento de motilidad y secreción gastrointestinal
                • Efectos sobre la función muscular
                  • Aumento de la actividad del músculo esquelético
                  • Disminución de la masa muscular

REGULACIÓN

Mediante la vía hipotálamo-hipofisaria, TRH llega a la adenohipófisis para secretar TSH que estimula las hormonas tiroideas

TRH es una hormona peptídica de 3 aminoácidos que se sintetiza en la región parvoceular del núcleo paraventricular. Se secreta a la eminencia media, y en la hipófisis actúa sobre receptores que estimulan IP₃ para que aumente el calcio intracelular. Así se libera TSH que actúa sobre el tiroides. TSH tiene una cadena α y otra β. El receptor para TSH tiene una subunidad A que es extracelular, y una subunidad B que tiene 7 cadenas intramembrana. A través de proteína G, se estimula el AMPc y de IP₃, aunque es más importante el AMPc porque estimula la captación de yoduro, yodación e hidrólisis de tiroglobulina, y crecimiento del tiroides

Las hormonas tiroideas presentan feedback negativo: T₄ inhibe TSH y TRH. Como T₃ no atraviesa bien los capilares cerebrales no participa tanto en este feedback, mientras que T₄  tiene receptores específicos y por eso suele ser constante en plasma

Cuando T₄ sale de los capilares, los astrocitos lo captan, y D₂ lo transforma en T₃ para que pase a las neuronas, se una a TRβ e inhiba TSH y TRH

La secreción de TSH es pulsátil, con picos cara dos horas, además de un ritmo circadiano con aumento durante la noche.

YODO EN LA DIETA

El yodo procede de la sal marina. La dosis mínima son 150 μg/día y una dieta normal contiene más que esa cantidad.  Pero en el interior de los continentes o zonas montañosas puede haber cierto déficit

Si disminuye el yodo, disminuye también T₄, por lo que aumenta TRH y TSH. Esto aumenta la expresión de NIS, que se vuelve más eficiente para captar el poco I que hay. Además, aumenta la expresión de D₂ mientras que disminuye D₃. Así T₄ deriva predominantemente a T₃ en vez de rT₃. Gracias a esto se normaliza T₃ y la función tiroidea sigue sin problema.

No obstante, T₄ permanece disminuida, y por lo tanto TSH se mantiene elevada. Esto estimula el crecimiento de tiroides y aparece un bulto en el cuello que se denomina bocio. Mientras T₃ permanezca normal, se denomina bocio normotiroideo.

HORMONAS TIROIDEAS Y EMBARAZO

Durante el embarazo, aumentan las proteínas plasmáticas que fijan las hormonas tiroideas y aumenta T₄, mientras que la hormona libre permanece constante. El aumento de las hormonas totales se debe a las unidas a proteínas. Las necesidades de yodo durante el embarazo son mayores por esto mismo, y porque existe un mayor aclaramiento renal y el feto sintetiza estas hormonas a partir de la semana 18-20.

Las primeras semanas, el feto recibe las hormonas a través de la placenta. La concentración es mayor que en la madre porque en la placenta hay D₃. A partir de la semana 18-20, sintetiza las propias

DESNUTRICIÓN Y ENFERMEDADES GRAVES

La leptina producida por el tejido adiposo estimula TRH y por lo tanto las hormonas tiroideas. Pero si disminuye el tejido adiposo como pasa en la desnutrición o en enfermedades graves, disminuyen todas estas hormonas. Si además aumentan los glucocorticoides como en algunas enfermedades graves, se inhibe TRH, T₄ y D₂ disminuyen, y aumenta D₃, por lo que se favorece el paso a rT₃ y se inhibe la transformación en T₃

AMBIENTE FRIO

Se estimulan terminaciones nerviosas cutáneas que a través del tronco del encéfalo llegan al hipotálamo, donde liberan NOR para que aumente TRH y TSH. Así aumenta la producción de calor. Esta respuesta es poco acentuada en humanos porque evolucionaron en ambiente cálido

HIPOTIROIDISMO

Se considera hipotiroidismo si no se mantiene la función normal. Puede deberse a la falta de yodo (menos de 50 μg/día), que suele ser bocio endémico. También puede producirse por lesiones: tiroiditis autoinmune, cirugía. Existen bociógenos naturales en la dieta que inhiben las hormonas tiroideas, como por ejemplo la coliflor. También puede ser congénito: alteraciones en NIS, en la peroxidasa, pendrina, etc… Si es central, se debe a lesiones en hipotálamo o hipófisis

En el hipotiroidismo en general se enlentecen las funciones del organismo:

• Bradicardia
• Estreñimiento
• Retraso del periodo menstrual o amenorrea
• Lentitud de movimientos y debilidad muscular
• Lentitud mental, apatía, cansancio
• Voz áspera y ronca
• Intolerancia al frío
• Mixedema debido a que la disminución del catabolismo proteico hace que se acumule en el tejido subcutáneo y se hinche la cara

Se trata administrando T₄ por vía oral porque se absorben bien por el intestino. Si esta deficiencia se da en la infancia, también se produce retraso de crecimiento y mental, ya que son necesarios. Esta enfermedad entonces se denomina cretinismo

HIPERTIROIDISMO O TIROXICOSIS

Suele producirse por la enfermedad de Graves, que consiste en que los anticuerpos se unen al receptor de TSH y causa bocio. Puede darse también por tumores tiroideos o por inicio de tiroiditis. Si es central, por tumores hipofisarios o hipotalámicos. Sus síntomas son:

• Aumento de apetito y pérdida de peso
• Intolerancia al calor
• Inquietud y nerviosismo
• Fatiga y debilidad muscular porque se reducen las proteínas contráctiles
• Arritmias cardiacas
• Exoftalmos debido a que aumenta el tono del párpado superior. En la enfermedad de Graves es más acentuado porque el anticuerpo se une al receptor del tejido adiposo periorbitario, inflamándolo

Se trata con inhibidores de la peroxidasa tiroidea