La biología molecular detrás de la epilepsia

La alteración de un solo nucleótido en un gen puede causar una enfermedad grave. En un niño pequeño con epilepsia, este tipo de mutación no solo afecta el funcionamiento de la proteína en cuestión, sino que también podría frenar el funcionamiento de varias proteínas estrechamente relacionadas. 

Así lo ha demostrado un estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, realizado por investigadores de Suecia y Estados Unidos. Los investigadores han encontrado una mutación previamente desconocida en un niño con epilepsia. Tiene un cambio muy sutil, un solo nucleótido que es diferente, en el gen KCNA2, que produce una proteína del canal iónico . Los canales iónicos son proteínas que forman poros en la membrana de la superficie celular. Cuando los canales se abren, permiten el flujo de iones cargados eléctricamente específicos dentro o fuera de la célula. Esto desencadena o termina los impulsos eléctricos en las células, como las células nerviosas o musculares. Por lo tanto, los canales iónicos son importantes, entre otras cosas, para la función cerebral .

Por lo general, existe un equilibrio en el cerebro entre las señales que aumentan la actividad celular y las que la suprimen. En la epilepsia, el equilibrio se altera y las células nerviosas envían señales de forma descontrolada. El canal de iones que ha mutado en el paciente normalmente tiene un efecto amortiguador en la señalización nerviosa.

Usando diversos métodos experimentales, el equipo de investigación descubrió que las células podían producir las proteínas mutantes del canal, pero no podían transportarlas a su membrana superficial. Como los canales mutantes quedaron atrapados dentro de la célula, no hubo actividad medible del canal iónico.

El paciente tenía una copia mutada y una normal, por lo que cabría esperar que tuviera un 50 % de canales iónicos funcionales. Pero cuando los científicos reprodujeron esta condición en el laboratorio, resultó que la actividad del canal era tan baja como un 20 %, en comparación con lo normal. Aparentemente, la mutación también disminuyó la función de las proteínas normales: una mutación "negativa dominante". Para entender cómo sucedió esto, debemos considerar que este canal iónico comprende cuatro proteínas interconectadas. Los investigadores demostraron que las proteínas del gen mutante pueden conectarse con las proteínas producidas por la copia normal y también mantenerlas atrapadas dentro de la célula.

Hay, de hecho, varios genes de canales iónicos relacionados con KCNA2. Las proteínas elaboradas a partir de estos diferentes genes a menudo se mezclan para formar canales iónicos. Cuando los científicos mezclaron proteínas del mutante KCNA2 con las del gen relacionado KCNA4, encontraron que también se impedía que las proteínas KCNA4 se transportaran a la superficie celular.

Cuando diferentes proteínas de canal se combinan entre sí para crear canales iónicos mixtos, esto contribuye a la gran diversidad y complejidad de la señalización de las células nerviosas. Esta diversidad es importante para los procesos que asociamos con el funcionamiento del cerebro, como los pensamientos, la conciencia y la capacidad de imaginar. Sin embargo, esta capacidad de las proteínas del canal para combinarse también confiere una desventaja, ya que el cerebro se vuelve vulnerable a mutaciones negativas dominantes únicas, que pueden perturbar la función de varios canales iónicos y causar enfermedades neurológicas.

Estudiar los efectos de las mutaciones en los canales iónicos puede brindarnos pistas vitales sobre los mecanismos de la enfermedad y las posibles estrategias terapéuticas.