La curiosa historia de la rapamicina

Uno de los fármacos más populares de los últimos años es la rapamicina. Con este nombre, Sirolimus, o el nombre comercial de Rapamune se emplea en la terapia post transplante, para prevenir la restenosis después de una angioplasia (traduzco: para que no se inflamen las arterias después de una operación) en la terapia contra el cáncer y en muchas otras. Curiosamente una molécula con tantas aplicaciones y tan efectiva tuvo unos orígenes modestos y muy remotos.

Placa conmemorativa en el lugar donde se tomaron las muestras originales

La historia empieza en la isla de Pascua, donde unos científicos de la empresa Wyeth pasaban las vacaciones. La empresa, experta en buscar antibióticos procedentes de hongos, pedía a todos sus empleados que recogieran muestras de suelo de los países que visitaban. En la tierra que recogieron se encontraron unas cepas del hongo Streptomyces hygroscopicus, del que se aisló una molécula de la familia de los policétidos macrocíclicos, a la que se le denominó rapamicina. El nombre proviene de la denominación que los antiguos navegantes proveniente de Tahití dieron a la isla de Pascua: Rapa Nui. Este compuesto interesó inicialmente por tener una actividad antifúngica, pero carente de valor práctico. Era muy caro y muy inestable. No obstante, la rapamicina no había dicho su última palabra. Se descubrió que era muy tóxica para los glóbulos blancos. En condiciones normales un compuesto que machaque al sistema inmune es un veneno, pero hay veces que conviene mantener a raya a este sistema. Básicamente: después de un transplante para prevenir un rechazo. Aquí es cuando empieza el éxito de la rapamicina como fármaco. La cuestión es que continuábamos sin saber que pasaba a nivel molecular.

Unión FKBP-rapamicina-TOR a nivel molecular

Para descifrar este enigma hubo que echar mano de un organismo modelo en biología molecular. La levadura de panadería Saccharomyces cerevisiae. Esta levadura, como todos los organismos con núcleo, a excepción de las plantas, se muere si le das rapamicina. Para ver qué pasaba, en el laboratorio de M. Hall, en Basilea (Suiza) buscaron mutantes de levadura que fueran capaces de crecer aunque les pusieras rapamicina. ¿Cuál es la lógica? Si la rapamicina mata es por que interfiere con alguna función esencial de la célula. Las proteínas son responsables de la mayoría de funciones esenciales en un organismo, por lo tanto lo lógico es que la rapamicina interfiera a una proteína. Seguimos con el razonamiento. Si interfiere con una proteína es porque se une físicamente a ella. Por lo tanto puede haber alguna mutación en esta hipotética proteína que impida que se una la rapamicina, pero que permita que la proteína siga funcionando. Un razonamiento largo, pero que resultó cierto. No encontraron una proteína, sino tres. Una, llamada FKBP, (o FPR) y dos desconocidas, que llamaron TOR1 y TOR2, por (Target of Rapamycin). ¿Qué estaba pasando? La rapamicina se une a FKBP, y el complejo FKBP-rapamicina es el que inactiva TOR. Bueno, luego se descubrió que era un poco más complejo. Lo que realmente se inactiva es un complejo de proteínas llamado TORC1 donde participa la proteína TOR.

Mosca con una versión menos activa de TOR (Imágen de T. Neufeld).

¿Qué es TOR y para qué sirve? Pues TOR es una proteína que tiene un papel central en el funcionamiento de cualquier célula. Viene a ser un centro de mando. Si hay suficientes nutrientes y todo está en orden se encarga de controlar que todo avance según el plan establecido. La célula crece, acumula masa y finalmente se replica. Si detecta que algo falla, para el proceso. La rapamicina hace que la célula crea que algo va mal y bloquea el crecimiento. Las células realmente no se mueren, pero entran en un estado de coma irreversible.
Un fallo en las proteínas que regulan a TOR es responsable de algunos tipos de cáncer, de algunos de diabetes, o de enfermedades como la esclerosis tuberosa o la hipertrofia cardíaca. Año tras año se descubren más procesos relacionados con TOR. Hace poco se describió que la rapamicina retarda el envejecimiento celular en ratones, por lo que si alguna vez venden píldoras para no envejecer, estas llevaran rapamicina. En el brumoso mundo de los suplementos deportivos se vende un producto, el Anatorp70, que aseguran que estimula la función de TOR y eso hace que ganes músculo. Pero no solo hay efectos en humanos. Menos bacterias y virus, TOR esta presente en todos los organismos. En abejas la rapamicina inhibe la metamorfosis a abeja reina. El prof. Thomas Neufeld en la Universidad de Minnessota desarrolló una línea de moscas que tenían menos expresión de TOR, las moscas crecían pero eran más pequeñas… pero no tenían menos células, todas sus células individualmente eran más pequeñas. En plantas también existe TOR. Las plantas son inmunes a rapamicina aunque tienen la proteína TOR y también es esencial. El problema es que la versión de FKBP en plantas es incapaz de unirse a la rapamicina… por eso el estudio en plantas va mucho más retrasado que en el resto de organismos.
Todavía falta mucho por descubrir. Seguramente en unos años darán el premio Nobel a tres de los muchos científicos que han participado en la elucidación de todo lo que pasa cuando pones rapamicina, es decir, la señalización celular que depende de TOR. Un tema fascinante. Si tuviera que apostar probablemente M. Hall y D.M. Sabatini y un tercero que no tengo tan claro (¿Sonenberg? ¿Zheng? ¿Avruch?). Al tiempo.
PD: Esta entrada es mi modesta aportación al segundo carnaval de química, que este mes aloja el blog el "busto de palas"Tweet