La mitocondria y el envejecimiento, introducción

La mitocondria y el envejecimiento, introducción
El envejecimiento es un fenómeno multifuncional  que se caracteriza por un declinar de las funciones fisiológicas dependiente del tiempo (1). Este declinar se encuentra asociado con la acumulación de defectos en las rutas metabólicas. Hace cerca de 50 años fue propuesta la hipótesis de los radicales libres (2), la cual con los años ha crecido para agrupar también a otras especies químicas reactivas  como el peróxido de hidrogeno, o los iones superóxido.
En 1972 se identificó que la mitocondria era de manera simultánea el mayor productor de Especies de Oxigeno Reactivo (EOR) y el mayor blanco de sus efectos dañinos (3). Este desarrollo ha identificado a la mitocondria como un rreloj biológico, pero debido a que la mitocondria tiene una composición bioquímica compleja ha surgido la pregunta sobre la naturaleza molecular de este reloj biológico. Las proteínas, el ARN y otras macromoléculas con vidas medias relativamente pobres son candidatos poco probables para la acumulación progresiva a través del lapso vital, por esta razón los estudios iniciales sobre los mecanismos del envejecimiento se enfocaron en el ADN (4, 5).
En las células de los mamíferos, las mitocondrias son los únicos organelos además del núcleo en poseer su propio genoma “ADN proteínas asociadas, ARN y ribosomas” lo cual llevó a Miquel (6) a postular que el envejecimiento es causado por la acumulación de daño al ADN mitocondrial “mtADN”. Varias líneas de evidencia implican al mtADN en la longevidad. Por ejemplo la enfermedad coronaria estudiada por Framingham y relacionada a la vejez encontró que la longevidad estaba más relacionada a la longevidad maternal que a la paternal, sugiriendo que la carga de longevidad se hereda por via matrilineal al igual que las mitocondrias en el citoplasma (7).
Adicionalmente, ciertos polimorfismos de mtADN han sido asociados a la longevidad, por ejemplo, cierto grupo de personas italianas que sobrepasan los 100 años tienen un determinado grupo de marcadores genéticos en su mtADN llamado halogrupo J (8), mientras que otros centenarios franceses poseen  un incremento de la incidencia del halogrupo G (9). En el caso japonés, la alta longevidad ha sido asociada a los halogrupos D4a, D4b2b y D5 (19, 11).
Sin embargo un estudio en irán sobre poblaciones centenarias falló en identificar un único o únicos marcadores específicos en el mtADN lo que sugiere que existen otros factores adicionales al polimorfismo del mtADN que son importantes en el proceso de envejecimiento (12). Finalmente, Castri y colaboradores (13) encontraron que ciertas variantes del mtADN pueden ser vinculadas tanto a una longevidad recortada como a una amplificada, y que de hecho, el periodo de tiempo en el cual la persona nace tiene un impacto mucho mayor en la longevidad que sus marcadores genéticos.
Ciertas toxinas medioambientales pueden facilitar la acumulación de mutaciones en el mtADN. La mitocondria acumula grandes cantidades de carcinógenos lipófilos tales como hidrocarburos aromáticos policicliocos (14, 15). Cuando las células son expuestas a algunos de estos compuestos el mtADN es dañado de manera preferencial (16).
Otros químicos mutagenicos han mostrado poseer un efecto preferencial sobre el mtADN (15, 17, 18, 19, 29, 21). Por lo anterior es concebible que exposiciones prolongadas durante el tiempo a dichas sustancias puede causar en un incremento en la tasa de acumulación de mutaciones mitocondriales, conllevando a un envejecimiento prematuro.
Sin embargo, el envejecimiento puede ocurrir en ausencia de una exposición detectable a toxinas del medioambiente, lo cual sugiere que el rol de las toxinas en el envejecimiento natural es limitado.
Actualmente, después de décadas de estudio no existe una definición universal del proceso de envejecimiento inducido por la mitocondria. A pesar de que aún no se ha encontrado la definición molecular, muchos de los estudios sobre el envejecimiento relacionado a la mitocondria concuerdan en los siguientes factores.
La mitocondria es la mayor fuente de especies químicas oxidantes en la célula. Las especies químicas oxidantes son la mayor fuente de daño en el material genético de la célula, en especial al ADN mitocondrial debido a su contigüidad espacial.
El daño oxidativo en el mtADN conlleva a mutaciones que conllevan a defectos en los componentes de la cadena de transporte de electrones.
Los componentes de la cadena de transporte de electrones mutados incrementan la producción de especies químicas oxidantes conllevando a un ciclo vicioso y exponencial. PRINCIPAL REGRESAR