El título indica el desenlace de la trama y sus primeras páginas advierten al lector de que la vida y la muerte constituyen los elementos principales de la novela. Aunque se evidencie cierta critica a los usos, costumbres y estilo de vida, así como a la mentira y deslealtad en las relaciones humanas, lo sustantivo del relato estriba en cómo afronta la muerte el protagonista, cómo juzga su vida quien se aproxima a la muerte de manera consciente e inminente y cómo la observa quienes intuyen que su momento aún está por llegar
En el título y en el primer capítulo se anuncia la muerte de Ivan Ilich para, a partir de ese momento y jugando con el tiempo, reconstruir su biografía. El protagonista es un hombre inteligente, alegre, de buena reputación y éxito en su carrera profesional como funcionario judicial; alguien que procura actuar de manera decente, con la ambición de subir en la escala social. En las ciudades donde vive y en los distintos cargos que ocupa, es bien recibido y aceptado tanto profesional como socialmente. En uno de sus cambios de residencia sufre un accidente doméstico aparentemente sin importancia, pero siente molestias en la zona golpeada y poco a poco su buen humor se avinagra; comienza su martirio.
Los primeros síntomas son de "un raro sabor de boca y un ligero malestar en el lado izquierdo del estómago". El dolor se agudiza y el deterioro físico resulta evidente: "Empezó a mirarse en el espejo, primero de frente, luego de perfil. Tomó la fotografía en que se hallaba retratado con su mujer, y la comparó con la imagen que en el espejo se reflejaba. El cambio era enorme". Desesperado recurre a diferentes médicos que se muestran fríos y que usan un lenguaje poco claro. La medicación, opio y morfina, no reduce los dolores. Algún galeno le recordaba los aires "que él, en el tribunal, se daba ante un acusado", las mismas pautas que el propio Ivan había hecho tantas veces con los procesados. Recurre a la homeopatía, pero "no sintiendo mejoría y habiendo perdido la confianza en todos los remedios, cayó en el abatimiento". El dolor, la soledad y la incomprensión le angustian. Pero su mayor suplicio era la mentira: "No mintáis; sabéis, y yo sé, que me estoy muriendo; dejad de mentir al menos". Pero le faltan agallas para decir en voz alta lo que pensaba.
Como tantos otros, piensa que el silogismo "Cayo es un hombre; los hombres son mortales. Por tanto, Cayo es mortal" es aplicable a Cayo y a otros, pero no a él. Poco a poco toma conciencia de que ha llegado su hora, y es en ese instante cuando Ivan Ilich se encuentra consigo mismo. Dostoievski escribe en Diario de un escritor que un rasgo absolutamente ruso es buscar en el hombre al hombre y eso es lo que hace el personaje de Tolstoi cuando trata de encontrar el sentido de la vida.
Como la conciencia de la muerte es personal y única, universal e íntima, el protagonista se derrumba y llora, intenta sobreponerse y recordar los momentos más felices que ha vivido: "Pero cosa rara; todos los mejores momentos de su vida le parecieron completamente distintos de lo que le parecieron antaño. Todos, exceptuando los primeros recuerdos de su niñez... En cuanto empezaba la época que había dado por resultado a Iván Ilich tal y como era ahora, todas las alegrías de antaño se disipaban ante sus ojos, convirtiéndose en algo insignificante y a menudo en algo vil".
Descubre que el hombre debe ser tal como es, sin importar lo piensen de él. Entonces se convierte en su propio juez, un juez implacable que le desmonta toda su trayectoria vital. Su mundo se desmorona cuando intuye que su propia vida fue una gran mentira porque prefirió dejarse llevar por los convencionalismos y porque ahora se percata de que la felicidad no se encuentra en el poder, en la aceptación social o en la riqueza. La cercanía de la muerte produce en el protagonista una metamorfosis al convencerse de que su vida ha sido "mal vivida". Y se pregunta angustiado: "¿Y si mi vida entera hubiera sido una equivocación?".