El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna linfoproliferativa de linfocitos B relativamente infrecuente. Supone el 10% de todos los linfomas, estimándose una incidencia anual de 2,5 a 3 casos por cada 100.000 habitantes.En España se estima que cada año se producen unos 1.400 casos nuevos. Se presenta más comúnmente en dos grupos de edad: de 15 a 40 años (con más frecuencia entre 25 y 30) y en mayores de 55 años en adelante. En los países occidentales es muy infrecuente la enfermedad en niños pequeños o ancianos, de manera que aproximadamente sólo el 5% de los casos tiene lugar en personas menores de 15 años y otro 5% en mayores de 70 años. La enfermedad es algo más frecuente en hombres que en mujeres. No existe una clara relación entre factores socioeconómicos y el LH; sin embargo, en el caso de los adolescentes de países occidentales el LH afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.
La etiología del LH permanece desconocida, sin embargo, existen ciertos factores involucrados:
El riesgo de desarrollar un LH es cinco veces mayor entre los familiares de primer grado de pacientes con LH y los gemelos monocigóticos de una persona con LH tienen una probabilidad casi 100 veces mayor de padecer la enfermedad. Sin embargo, esto no quiere decir que el LH sea una enfermedad hereditaria, habiéndose observado que la probabilidad de una agregación familiar hereditaria (LH familiar) es menor del 5%. (Goldin LR, 2009).
El riesgo de desarrollar LH es mayor en pacientes con ciertos haplotipos HLA, particularmente HLA-A1.
Etnia / raza: La mayor incidencia de LH se encuentra entre las personas blancas, seguidas por las personas negras y las hispanas, con una menor incidencia (aproximadamente la mitad de la tasa de personas blancas y negras) en las personas asiáticas.
Enfermedades infecciosas: El riesgo de padecer un LH es 3 veces mayor en pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa causada por el virus de Epstein-Barr (VEB), estando presente el virus en las células tumorales en hasta la mitad de los casos, aunque hasta el momento no se ha podido establecer una relación causal definitiva.
Inmunosupresión / enfermedades autoinmunes: El riesgo de LH es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares de enfermedades autoinmune, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y sarcoidosis y en pacientes con inmunosupresión (por ejemplo, debido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratamiento de pacientes trasplantados o en terapia inmunosupresora para la enfermedad autoinmune).
Factores laborales o ambientales: El LH no parece que esté relacionado con la exposición laboral a radiación, ni se ha encontrado un aumento de riesgo en las personas que trabajan con productos químicos o compuestos biocidas.
CLASIFIACIÓNSiguiendo la clasificación de la OMS dE 2016 el LH comprende dos entidades clínico-patológicas diferentes: linfoma de Hodgkin clásico (LHc), en el que por su frecuencia se centra preferentemente este post y linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LH-PLN).
Linfoma de Hodgkin clásico (LHc): Representa aproximadamente el 95% de los casos. Se caracteriza por la presencia de células gigantes con varios núcleos celulares, células de Reed-Sternberg (CRS) y células de Hodgkin (variante de la CRS), que representan un 1-2% de la celularidad total, mientras que el resto de la celularidad está constituida por un infiltrado inflamatorio de tipo reactivo y policlonal (histiocitos, eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y linfocitos T).
El LHc se dividido en 4 subtipos:
El diagnóstico de LHc se realiza mediante el estudio anatomopatológico, no siendo los estudios inmunofenotípicos absolutamente necesarios en los casos típicos, aunque forman parte de la práctica diagnóstica habitual.
Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LH-PLN): Representa aproximadamente el 5% de los LH y se caracteriza por la ausencia de CRS y la presencia de células predominantemente linfocitarias conocidas como células de palomitas de maíz.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Linfoma de Hodgkin clásicoLa manifestación más frecuente del LHc es la presencia de una adenopatía supradiafragmática (90% de los casos), siendo las localizaciones más habituales la cervical y la supraclavicular seguida de la axilar.Son menos frecuentes las adenopatías retroperitoneales e inguinales A medida que la enfermedad progresa los síntomas y signos se resumen en la tabla 1.
Tabla 1.- Síntomas y signos del linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodularEl LH-PLN tiene un comportamiento muy poco agresivo, pudiendo el paciente vivir muchos años con la enfermedad sin que ésta suponga una amenaza para su vida y se caracteriza por responder muy bien a los tratamientos. Sin embargo, puede presentar recaídas varios años después del tratamiento inicial que, en general, responden también muy bien a los sucesivos tratamientos.
DIAGNÓSTIOEl diagnóstico de LH se basa en la historia, los hallazgos de la exploración física y el examen histopatológico del ganglio linfático extirpado, realizándose pruebas complementarias adicionales para evaluar el estadio y determinar la presencia de factores de riesgo que determinan el pronóstico y el tratamiento.
El diagnóstico de LH debe establecerse siempre tras una biopsia de alguno de los ganglios linfáticos aumentados de tamaño. La baja proporción de células neoplásicas (CRS y célula de Hodgkin), dificulta un correcto diagnóstico mediante punción aspirativa con aguja fina (PAAF) o aguja gruesa (PAAG), siendo esta meramente orientativa, pero no suficiente para iniciar el tratamiento, por lo que el diagnóstico anatomopatológico de LH debe ser realizado sobre material histológico suficiente de un ganglio entero (adenectomía), permitiendo ese enfoque un diagnóstico más fiable. Cuando no existen ganglios externos aumentados de tamaño (en cuello, axilas o ingles) el paciente deberá ser sometido a una intervención quirúrgica más importante (mediastinoscopia para obtener ganglios torácicos o laparotomía para obtener ganglios abdominales).
Las exploraciones complementarias recomendadas al diagnóstico se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2.- Exploraciones complementarias recomendadas al diagnóstico del linfoma de Hodgkin.VEB: Virus de Epstein Barr, VHB: Virus hepatitis B, VHC: Virus de hepatitis C, VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana, CMV: Citomglovirus
Tomografía axial computarizada (TAC): La TAC de tórax, abdomen y pelvis permite conocer si existen ganglios linfáticos internos aumentados de tamaño y si están afectados el bazo, el hígado o el pulmón.
Tomografía por emisión de positrones con fusión de imágenes con TAC (PET/TAC): Todos los grupos cooperativos internacionales europeos y americanos y guías de consenso españolas recomiendan la utilización de la PET-TAC en el estudio de extensión basal del LH. La utilización de esta técnica, por su alta sensibilidad (87-100%) y especificidad (86-100%), puede suponer, con respecto al TAC, un cambio de estadiaje en un 10-30% de pacientes y nos permite también el diagnóstico de la afectación ósea.
Carga tumoral: la utilidad de otras pruebas al diagnóstico, como el volumen metabólico tumoral (VMT) o la tasa de glicolisis como subrogados de la carga tumoral son aún objeto de investigación y no se utilizan habitualmente.
Biopsia ósea: En la actualidad las guías internacionales y españolas consideran que la biopsia ósea en el estadiaje inicial del LH no está indicada de forma generalizada, salvo casos individualizados, como presencia de captación de la medula ósea focal o difusa en PET-TAC, sintomatología B, pacientes con citopenias en el hemograma, o en caso de no disponibilidad de PET-TAC. Sin embargo, sigue siendo importante para los pacientes en recaída que pueden necesitar un trasplante autólogo de médula ósea.
ESTADIO Y PRONÓSTICOEl sistema de estadiaje de Lugano, modificado del sistema de estadificación de Ann Arbor, subdivide los linfomas en cuatro estadios (Tabla 3).
Tabla 3. Clasificación de Lugano para la estadificación de linfomas derivada de la estadificación de Ann Arbor.Características de modificación: Se le agrega la letra "B" cuando el paciente presenta fiebre, sudoración excesiva o pérdida de más del 10% de su peso habitual. La letra "E" se refiere a la extensión contigua extranodal (es decir, enfermedad extranodal proximal o contigua) que puede incluirse dentro de un campo de irradiación apropiado para la enfermedad ganglionar contigua. La enfermedad extranodal más extensa corresponde al estadio IV. La letra "S" se agrega en caso de afectación del bazo. La letra "X" e agrega cuando existe un ganglio cuyo tamaño supera los 10 cm.
La estratificación pronóstica de LH se establece en función del estadio clínico: Localizados (I y II) o avanzados (III y IV) y de la presencia o no de factores de riesgo que condicionan el pronóstico (masa mediastínica >1/3 del diámetro torácico, ≥3 áreas ganglionares, afectación por continuidad de órganos no linfáticos, síntomas B, VSG ≥50 sin síntomas B o ≥30 con síntomas B, edad ≥50 años), permitiendo clasificar a los pacientes en 3 grupos: (A) Estadios localizados de pronóstico favorable; (B) Estadios localizados de pronóstico desfavorable; (C) Estadios avanzados.
Aunque en la actualidad no existe consenso entre los principales grupos de estudio del LHc (European Organization for the Research and Treatment of Cancer, German Hodgkin´s Study Group, National Cancer Institut of Canada, y National Coomprehensive Cancer Network) sobre los criterios de estratificación de riesgo del LHc en estadios localizados, se resume la estratificación pronóstica más ampliamente aceptada (Tabla 4):
Tabla 4: Estratificación pronóstica linfoma de Hodgkin clásico según estadios y factores de Riesgo.Se siguen estudiando nuevos biomarcadores (patrones de tinción para macrófagos "en cacahuete", identificación de células mieloides supresoras, positividad del ARN del VEB, marcadores específicos de CRS, marcadores relacionados con el microambiente tumoral, ADN libre circulante en plasma, etc.) que permitan establecer nuevas categorías de riesgo que guíen el tratamiento, sin embargo, actualmente no existen datos concluyentes sobre su validez.
TRATAMIENTO Tratamiento inicialEl tratamiento inicial del LHc consiste en varias combinaciones de quimioterapia y radioterapia en el lugar afectado, según el estadio en el momento del diagnóstico y la estratificación pronostica (Tabla 5):
Tabla 5.- Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásicoEstadios localizados de pronóstico favorable
Estadios localizados de pronóstico desfavorable
No hay acuerdo sobre la mejor opcion:
●ABVD durante tres (preferidos) a cuatro ciclos, seguido de radioterapia en las áreas afectadas con 30 Gy. Este enfoque tiene la tasa de recaída más baja.
●ABVD durante dos ciclos, seguido de radioterapia en las áreas afectadas con 20 Gy. Este enfoque tiene menor toxicidad.
●ABVD durante cuatro a seis ciclos sin radioterapia. Es una opción para pacientes con riesgo de complicaciones a largo plazo debido a la radioterapia. El control de la enfermedad con terapia combinada es superior en comparación con la quimioterapia sola, pero los efectos de la radioterapia son mayores.
●Stanford V. Es una alternativa a ABVD. Muy utilizado en Estados Unidos, siempre combinado con radioterapia, aunque los excelentes resultados obtenidos con este esquema en la Universidad de Stanford no se han confirmado en estudios realizados en Europa.
●ABVD durante cuatro ciclos seguida de irradiación de las áreas ganglionares afectadas.
●ABVD durante 6 ciclos sin radioterapia posterior en los pacientes que alcancen la remisión completa de la enfermedad tras el segundo ciclo de quimioterapia. Este tratamiento podría ser algo menos efectivo que el tratamiento combinado (podrían recaer un 5%-7% más de pacientes) pero evita la aparición de efectos secundarios tardíos graves secundarios a la radioterapia. Los pacientes que no logren la remisión completa de la enfermedad tras el segundo ciclo de quimioterapia deberían recibir radioterapia sobre las áreas ganglionares afectadas. radioterapia parecen ser adecuados. Puede ser una opción aceptable para pacientes con enfermedad en estadio temprano no desfavorable y no voluminosa.
●ABVD durante 6 ciclos. En los pacientes que se encuentren en remisión completa (evaluada por PET/TAC) después del segundo ciclo, se puede evitar la administración de bleomicina en los últimos 4 ciclos de tratamiento.
●BEACOPP escalado (más toxico que ABVD). Indicado en pacientes que presentan 3 o más factores de riesgo. Los pacientes en remisión completa tras dos ciclos de BEACOPP escalado pueden finalizar el tratamiento con 4 ciclos de ABVD o sólo 2 ciclos más de BEACOPP escalado.
● Brentuximab vedotin junto con quimioterapia (adriamicina, vinblastina y dacarbacina) administración de seis ciclos. Una alternativa de tratamiento para los pacientes con estadio IV.
● Los pacientes que alcanzan la remisión completa tras la quimioterapia no deben recibir radioterapia. Sólo los pacientes que obtengan una remisión parcial tras la quimioterapia podrían beneficiarse de una irradiación complementaria sobre la enfermedad residual.
ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina). Se administra cada 14 días en ciclos de 28 días; dos administraciones se consideran un ciclo. El riesgo de inducir esterilidad o leucemia es casi nulo. Su principal inconveniente es que puede producir toxicidad pulmonar aguda grave en un pequeño porcentaje de pacientes.
Stanford V (adriamicina, vinblastina, mecloretamina, vincristina, bleomicina, etopósido y prednisona): muy utilizado en Estados Unidos, siempre combinado con radioterapia. Los excelentes resultados obtenidos con este esquema en la Universidad de Stanford no se han confirmado en estudios realizados en Europa.
BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona)
Tratamiento de las recaídas y de la enfermedad refractariaUn 20-30% de los pacientes con LHc no responden al tratamiento inicial (refractariedad o resistencia) o bien recaen tras el mismo (recaída). Esta falta de respuesta es inferior al 10% en los pacientes con estadios localizados, llegando al 20-25% de los pacientes con estadios avanzados tratados con ABVD, frente al 10% cuando se utilizan esquemas más intensivos como BEACOPP escalado. Sin embargo, el LHc es una neoplasia con una buena probabilidad de curación tras una recaída. El primer paso ante la sospecha de resistencia o recaída del LHc es la confirmación histológica. Existe consenso en la necesidad de realizar una nueva biopsia, siempre que esto sea factible, así como de un estudio completo de extensión antes de empezar el tratamiento de segunda línea.
El tratamiento indicado en la mayoría de los pacientes consiste en la administración de quimioterapia de rescate poco tóxica que permita la máxima reducción del tumor y faciliten la movilización y recolección de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica seguida de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) (GELTAMO, 2019; Canellos GP, 2020). Aunque no existe un esquema estándar de quimioterapia de rescate, en general, como primera línea de rescate se utilizan combinaciones de fármacos sin resistencia cruzada, como el platino y la citarabina, en esquemas como ESHAP (etopósido, metilprednisolona, dosis alta de citarabina y cisplatino) o DHAP (dexametasona, dosis alta de citarabina y cisplatino). También se emplean esquemas basados en ifosfamida, como el ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), demostrando que son eficaces (tasas de respuestas hasta del 88%) y buenos movilizadores de células progenitoras hematopoyéticas. La gemcitabina, bien como agente único o en combinación con ifosfamida, vinorelbina (IGEV) o platino.
EL TAPH se realiza tras la remisión con quimioterapia, obteniéndose los progenitores hematopoyéticos de la sangre circulante del paciente mediante aféresis y congelación posterior. El esquema de acondicionamiento para el TAPH más ampliamente recomendado es el BEAM (Carmustina, Etopósido, Citarabina, Melfalán). En general, la supervivencia general varía entre 50-80% para los pacientes con LHc trasplantados en recaída y del 30-70% en los pacientes con LHc primariamente resistente.
La radioterapia puede emplearse en pacientes muy seleccionados con recaída localizada que presenten comorbilidad que contraindiquen la quimioterapia de rescate y el TAPH. La radioterapia también es utilizada como tratamiento complementario a la quimioterapia de rescate pre-TAPH o post-TAPH en pacientes con enfermedad residual localizada.
Brentuximab vedotina se utiliza en pacientes que presentan una segunda recaída (después del TAPH o después de no haber respondido adecuadamente a dos tratamientos con quimioterapia). En la mayoría de los pacientes que se utiliza resulta eficaz y en algunos casos se obtienen remisiones completas que pueden durar más de 5 años. Para pacientes que no respondan a Brentuximab Vedotina o que presenten una recaída tras el mismo el nivolumab y el pembrolizumab pueden ser una alternativa eficaz. Estos fármacos se toleran mejor que la quimioterapia, aunque ocasionalmente también pueden provocar efectos secundaros graves de tipo autoinmune.
El alotrasplante de intensidad reducida o el alotrasplante haploidentico son opciones de tratamiento con intención curativa para pacientes con recaída post TAPH. Sin embargo, debido a la alta toxicidad de estos tratamientos los candidatos deben ser cuidadosamente seleccionados.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular (LH-PLN)El tratamiento del LH-PLN es prácticamente idéntico al recomendado para los casos de LHc salvo algunas diferencias:
En el tratamiento del LH-PLN en estadio localizado sin factores de riesgo se recomienda exclusivamente la administración de radioterapia 30 G en el campo afectado, ya que la administración de quimioterapia no mejora los resultados en estos pacientes.
Las células del LH-PLN presenta en su membrana el antígeno CD-20, que es la diana del anticuerpo monoclonal rituximab, habiéndose demostrados que este fármaco es muy eficaz en pacientes con LH-PLN en recaída.
PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA EN EL SEGUIMIENTO DEL LH Efectos tóxicos tardíos del tratamientoEn la tabla 6 se resumen los efectos tóxicos tardíos del tratamiento del LH y las recomendaciones de seguimiento según el tipo de terapia previa: (
Tabla 6.- Recomendaciones de seguimiento de los efectos tóxicos tardíos del tratamientoFunción tiroidea: TSH.
Detección precoz cáncer de tiroides.
Detección precoz de enfermedad arterial carotídea.
Examen y limpieza dental.
Tratamiento de soporte (sustitutos de saliva, agentes humectantes) si se precisa.
Detección precoz de cáncer de piel.
Detección precoz de factores de riesgo cardiovascular.
Detección precoz de cáncer de mama.
Detección precoz de cáncer de pulmón.
Detección precoz de cáncer de piel.
Prevención/tratamiento de las infecciones: inmunización para neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae.
Tratamiento precoz de los episodios febriles.
Detección precoz de cáncer de piel.
Detección precoz de cáncer colorrectal.
Consejo reproductivo y valorar la posible criopreservación de semen en varones y de ovocitos en mujeres.
Detección precoz de cáncer de piel.
Los pacientes con LH deben ser seguidos por oncología o hematología durante los primeros 5 años para detectar la recurrencia y controlar los efectos del tratamiento tardío (NCCN, 2019). El seguimiento consistirá en:
Anamnesis y examen físico cada 3 meses durante 1 a 2 años, luego cada 6 meses hasta el tercer año, y a partir de entonces anualmente. Las exploraciones complementarias que se deben realizar incluyen:
Después de 5 años el seguimiento para detectar complicaciones tardías relacionadas con el tratamiento puede ser realizado por el médico de familia anualmente. Los pacientes que sobreviven a un LH tienen un mayor riesgo de neoplasias secundarias (leucemias agudas, síndrome mielodisplásico, LNH y tumores, especialmente dentro de las áreas radiadas, como cáncer de pulmón, mama, colon y tiroides). También tiene más riesgo de hipotiroidismo, problemas cardiovasculares, fibrosis pulmonar e infecciones oportunistas, por lo que se recomienda un programa de vigilancia de por vida consistente en (Castellino SM 2011; NCCN, 2019):
Historia y examen físico completo, incluyendo consumo de tabaco, medición de la tensión arterial, exploración de tiroides y examen dermatológico de los campos irradiados.
Pruebas de laboratorio: hemograma, bioquímica completa (glucosa colesterol, etc.) sistemático de orina, y TSH si el paciente recibió radioterapia en el cuello.
Mamografía y RM de mamas anuales comenzando a los 8-10 años postratamiento o a la edad de 40 años (lo que ocurra antes) en mujeres con historia de radioterapia torácica entre los 10 y los 30 años.
Colonoscopia cada 5 años, comenzando a los 10 años tras la radioterapia o a la edad de 35 años (lo que ocurra antes), si la dosis de radioterapia abdominal y/o pélvica fue ≥30 Gy.
Detección precoz de cáncer de pulmón en pacientes con historia de tabaquismo >30 paquetes-año: considerar radiografía de tórax anual y TAC de tórax cada 5 años.
Espirometría al inicio del seguimiento; repetir si clínicamente indicado en pacientes con resultados anómalos o disfunción pulmonar progresiva.
Control anual de factores de riesgo cardiovascular y tratamiento agresivo. Considerar prueba de esfuerzo, ecocardiografía y una ecografía carotídea cada 10 años si el paciente recibió radioterapia en el cuello.
Prevención/tratamiento de las infecciones: vacuna antigripal anual e inmunización frente a neumococo, meningococo y haemophilus influenzae (con revacunaciones cada 5 años) en pacientes con antecedentes de irradiación esplénica o esplenectomía. Tratamiento precoz de los episodios febriles.
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