Paracetamol, ¿es tan seguro como parece?

En esta entrada voy a hablar del N-acetil-p-aminofenol o acetaminofenol (de N-acetil-para-aminofenol), mas conocido como paracetamol (de para-acetil-aminofenol). El paracetamol es un fármaco con propiedades analgésicas y antipiréticas, pero sin propiedades antiinflamatorias destacables que actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral y es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y la gripe. A dosis estándar es casi seguro, pero debido a su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificación. ¿Os habéis fijado que a pesar de ser un medicamento de uso pediátrico lleva tapón de seguridad para niños?, esto no es por casualidad, sino para evitar que se lo puedan beber y alcancen la dosis tóxica.

En las dosis prescritas por los facultativos el paracetamol no afecta a la mucosa gástrica, ni a la coagulación sanguínea ni a los riñones. Pero un leve exceso respecto de la dosis normal puede dañar al hígado severamente e incluso ser mortal.

El Acetaminofenol (paracetamol)

fig. 1: estructura química del paracetamol

Según las recomendaciones de la IUPAC, el nombre correcto de este compuesto es N-(4-hidroxifenil) etanamida. A diferencia de los analgésicos opioides, no provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente y al igual que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), no se asocia con problemas de adicción, tolerancia y síndrome de abstinencia.

El paracetamol tiene un índice terapéutico muy ajustado, lo cual significa que la dosis normal está cerca de la sobredosis ( de 4 a 7,5 gramos al día en adultos) , haciendo de él un compuesto peligroso. Una única dosis de paracetamol de 10 a 25 g (en adultos)  o dosis continuadas de 5 g/día en un no consumidor de alcohol y con buena salud, o 4 g/día en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado, con el resultado de fallo hepático seguido de la muerte inevitable. Debido a la facilidad de su obtención sin receta médica, existen documentados diferentes intentos de suicidio.

El antídoto específico para la intoxicación por paracetamol es la acetilcisteína (el precursor del glutatión) por vía intravenosa.

El paracetamol no debe tomarse tras consumir alcohol, debido a que el hígado, cuando está metabolizando el alcohol, no puede metabolizar simultáneamente el paracetamol, aumentando por tanto el riesgo de hepatotoxicidad.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los perros, gatos, etc. y no debería serles administrado bajo ninguna circunstancia.

Mecanismo de acción del paracetamol

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico y que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas (compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX)).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol.

• Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable.
• La ciclooxigenasa (COX) también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no.
• El AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos. Este bloqueo lo realiza a través de de la unión con otra molécula importante, el ácido araquidónico, un ácido graso de la familia de los Omega-3, la ruta oxidativa enzimática del ácido araquidónico principal es mediante la ciclooxigenasa (COX), cuyos productos principales son prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos y esta enzima es incapaz de oxidar los ésteres de araquidónico, por lo que el paracetamol bloquea a la ciclooxigenasa uniéndose al ácido araquidónico.

fig. 2:  reacción entre el paracetamol y el ácido araquidónico

Farmacocinética

El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos principales rutas metabólicas son la glucuroconjugación y sulfuroconjugación.

La primera vía de metabolización es mediante conjugación con la molécula ácido UDP-glucurónico (ácido uracil difosfato glucurónico) y representa la desactivación por conjugación con el ácido glucurónico del 60 % del paracetamol.

fig. 3: estructura química del ácido UDP-glucurónico

La segunda vía de metabolización es mediante la conjugación con la molécula 3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato y representa la desactivación de hasta el 35 % del paracetamol.

fig. 4:  estructura química del 3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato

Estas dos vías metabólicas se saturan rápidamente con dosis superiores a las terapéuticas. y solamente una pequeña proporción (entre el 1 y el 4%) se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas, generando un intermedio muy reactivo (y extremadamente hepatotóxico), la N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI), que en condiciones normales es desactivada por reacción con el grupo tiol del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico.

fig. 5: estructura el glutatión

Pero durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de NAPQI. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vías metabólicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión (al igual que pasa con la pulegona del poleo (ver entrada sobre el poleo)). Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con los aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, llegando a inactivarlas y provocar necrosis hepática aguda e incluso fallo hepático y muerte. Los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. El 90% del paracetamol ingerido se elimina por la orina las 24 primeras horas. Como tal se elimina (sin modificar) menos del 5 %, como conjugado glucurónico sobre el 60 %, como sulfoconjugado sobre el 35 %.

fig.6: esquema de las rutas de metabolización del paracetamol

Mecanismo de su toxicidad y factores de riesgo

El paracetamol es metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema del citocromo P-450. Éste oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acción del glutatión.

Cuando ingerimos la dosis tóxica (que varia de unas personas a otras, de si hemos ingerido alcohol, etc…), las vías metabólicas del sulfato y del ácido glucurónico se saturan y mayor parte paracetamol se desvía hacia la vía metabólica oxidativa del citocromo P-450, generándose el compuesto extremadamente hepatotóxico NAPQI. Este compuesto es detoxilado por el glutatuón, pero consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión son limitados y se pueden llegar a agotar y el NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatión hepático antes de que se de hepatotoxicidad. 

Como factores de riesgo están el alcoholismo, el ayuno (disminuyen los niveles de glutatión hepáticos) y cualquier otro medicamento que rebaje los niveles de glutatión, o de cualquiera de los compuestos de las otras dos rutas metabólicas. La dosis tóxica de paracetamol es muy variable de unas personas a otras y varia según la edad. En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg son hepatotóxicas y dosis por encima de 25 gramos letales. Sin embargo, la sobredosis involuntaria de paracetamol en niños raramente tiene como resultado este tipo de toxicidad. Este hecho podría atribuirse en parte a que el sistema oxidativo del citocromo P-450 está todavía inmaduro en los niños. Algunas personas son más propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 gramos/día, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/día.

Conclusiones

El paracetamol es un compuesto analgésico y antipirético que a las dosis prescritas por los facultativos no debería presentar ningún tipo de problema, pero que a dosis elevadas puede llegar a ser muy tóxico e incluso mortal.

Referencias y fuentes de datos

Paracetamol o Acetaminofén
Study: Evidence that Acetaminophen, Especially in Conjunction with Vaccines, is a Major Cause of Autism and Asthma
Paracetamol en wikipedia
Ácido araquidónico en wikipedia