Polimorfismos genéticos del SRA y riesgo de F. auricular

Los resultados del presente metanálisis confirman una asociación entre los polimorfismos del gen de la enzima convertidora de angiotensina y el riesgo de fibrilación auricular. En el estudio, el polimorfismo DD de esta enzima se vinculó con un mayor riesgo de la arritmia


Introducción
La incidencia de fibrilación auricular (FA) –la arritmia más común– aumenta con la edad y se estima que será cada vez más frecuente en los próximos años. La FA puede obedecer a diversos trastornos, entre ellos hipertensión e insuficiencia cardíaca (IC) con sobrecarga de presión. Sin embargo, todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en la etiopatogenia de la FA primaria o secundaria. Un estudio reciente en seres humanos sugirió que la FA está asociada con la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) en la aurícula; en este contexto, los inhibidores del SRA, en combinación con los agentes antiarrítmicos, podrían ser de ayuda para evitar la recurrencia de la FA.
La enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el angiotensinógeno son los principales sustratos del SRA. Aunque los niveles de la ECA se mantienen estables a lo largo del tiempo en cada sujeto, existe una gran variabilidad de un individuo a otro. La mayor parte de dicha variabilidad tiene que ver con factores genéticos. El polimorfismo de inserción/deleción (I/D) y el alelo D serían importantes en este sentido. Así, el genotipo DD de la ECA se asocia con niveles más altos de esta enzima, mientras que los sujetos portadores del genotipo II tienen una concentración más baja. Las personas con el genotipo DI tienen niveles intermedios.
Los trabajos realizados en la última década destinados a conocer la relación entre los polimorfismos del gen de la ECA y el riesgo de FA han dado resultados contradictorios, probablemente como consecuencia del sesgo de publicación, de los resultados falsos positivos y de las diferentes enfermedades cardiovasculares subyacentes, edades de los pacientes evaluados y orígenes étnicos. En el presente metanálisis, los autores determinaron la asociación entre los polimorfismos I/D de la ECA y el riesgo de FA.
Pacientes y métodos
Los trabajos publicados antes de 2009 se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, Embase y la Chinese BioMedical Disc. Se incluyeron los estudios de casos y controles y los ensayos de cohorte que evaluaron la asociación mencionada. La FA se definió según los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud. Se excluyeron las investigaciones que abarcaron pacientes con miocardiopatía hipertrófica y los estudios que evaluaron menos de 50 enfermos.
Se tuvieron en cuenta los siguientes factores: primer autor del estudio, año y mes de la publicación, diseño del trabajo, origen étnico, definición y cantidad de casos y de controles, edad promedio, cociente entre hombres y mujeres, distribución de los genotipos, equilibrio de Hardy-Weinberg y disponibilidad de los datos para el análisis.
Se calcularon los riesgos relativos (RR) globales por alelo, para el estado homocigota DD en comparación con el estado homocigota II y para el estado heterocigota DI respecto del genotipo homocigota II. La heterogeneidad se determinó con la prueba I². Se aplicaron pruebas de Begg y de regresión Egger para cada polimorfismo de nucleótido único; en los modelos se consideraron las características étnicas (poblaciones occidentales u orientales), la presencia de FA aislada (en pacientes sin trastornos cardíacos estructurales [FAA]) o de FA en individuos con otras patologías cardiovasculares (FA mixta: hipertensión o IC) y la edad de los enfermos (< 65 años y > 65 años).
Resultados
Un total de 19 trabajos evaluaron la asociación entre los polimorfismos del gen de la ECA y el riesgo de FA; 12 de ellos con 2 680 casos y 10 633 controles fueron aptos para el metanálisis. El 46% se efectuó en Asia y el 54%, en occidente; con excepción de un estudio prospectivo, los restantes fueron comparaciones retrospectivas. Cinco estudios fueron de población y 7 se realizaron en cohortes hospitalarias. El estudio genético se efectuó con reacción en cadena de la polimerasa. En las poblaciones control de la mayoría de los estudios, la distribución de los polimorfismos I/D de la ECA fue compatible con el estado de equilibrio Hardy-Weinberg.
Cuando se analizaron los estudios que evaluaron la asociación entre el polimorfismo I/D de la ECA y el riesgo de FA se constató una heterogeneidad sustancial (I² = 77.3%; p < 0.01 por alelo; I² = 81.3%; p < 0.01 para la variante DD en comparación con el genotipo II; I² = 51.6%, p = 0.02 para el genotipo DI en comparación con el II), de manera tal que se aplicaron modelos de efectos aleatorios.
Globalmente, el RR para el alelo para D respecto del alelo I fue de 1.19 (p < 0.01) y el RR global para los genotipos DD y DI respecto del genotipo II fue de 1.31 (p < 0.01) y de 1.06 (p = 0.22), respectivamente. El gráfico de embudo no sugirió sesgo de publicación.
El metanálisis por subgrupos tuvo por finalidad detectar una posible heterogeneidad en relación con diversas patologías cardiovasculares subyacentes. Para el alelo D respecto del alelo I, en el subgrupo de pacientes con FA e hipertensión se encontró escasa heterogeneidad (I² = 31.6%; p = 0.23) con un RR global de 1.31 (p < 0.01). Sin embargo, en los subgrupos de FA mixta y de FAA se encontró una heterogeneidad moderada a elevada (I² = 86%; p < 0.01; I² = 59.3%; p = 0.09, respectivamente). El RR global fue de 1.19 (p = 0.04) y de 1.16 (p = 0.16), en igual orden.
Para la variante DD respecto del genotipo II, para los subgrupos de FA e hipertensión y de FAA, el RR global fue de 1.74 (p < 0.01) y de 1.53 (p < 0.01); la heterogeneidad fue baja a moderada (I² = 52.6%; p = 0.12 e I2 = 22.8%; p = 0.27, respectivamente). El RR global para el subgrupo de FA mixta fue de 1.26 (p = 0.05). No se registraron diferencias significativas para el genotipo DI respecto del genotipo II, con excepción del subgrupo con FAA.
En el metanálisis según el origen étnico se encontró una heterogeneidad considerable (I² = 76.5; p < 0.01) en el subgrupo occidental, con un RR global de 1.21 (p < 0.01) para el alelo D respecto del I. La asociación también se comprobó para el genotipo DD en comparación con el genotipo II, pero no para el DI respecto del II; el RR global fue de 1.27 (p = 0.04) y de 1.05 (p = 0.49), respectivamente.
En el metanálisis por edad se comprobó una escasa heterogeneidad para el polimorfismo DI respecto del genotipo II; en cambio, la heterogeneidad fue moderada a elevada para el alelo D respecto del I y para el genotipo DD en comparación con el genotipo II. No obstante, la asociación sólo se comprobó en los sujetos de 65 años o más. El RR global fue de 1.22 (p < 0.01), 1.38 (p < 0.01) y 1.10 (p < 0.01) para el alelo D respecto del I, para el genotipo DD respecto del II y para el DI en comparación con el II, en el mismo orden.
Discusión
Los hallazgos del presente metanálisis confirman que el polimorfismo de la ECA I/D se vincula con el riesgo de FA. Debido a que el número de casos superó los 1 000 fue posible una mejor evaluación de la asociación entre los polimorfismos y el riesgo de FA.
En comparación con el grupo control, la frecuencia del alelo D y del genotipo DD fue significativamente más alta en el grupo de FA, un fenómeno que sugiere que la FA se asocia con los polimorfismos de la ECA D y DD. En el estudio, la relación entre los polimorfismos genéticos y el riesgo de FA fue más notoria en los pacientes con hipertensión arterial, de origen occidental y con FAA y en los enfermos de 65 años o más.
Aunque se requieren más investigaciones para conocer las causas de la heterogeneidad encontrada y para determinar la influencia de diversos factores ambientales, genéticos y relacionados con las enfermedades de base, en opinión de los autores, los hallazgos sugieren fuertemente que el alelo D representa un factor de riesgo de FA; de hecho, la activación del SRA tiene un papel decisivo en la FA ya que contribuye al remodelado auricular, proceso que se considera el sustrato esencial para la aparición de la FA. El polimorfismo I/D de la ECA está asociado con la actividad de la angiotensina, el principal componente del SRA. De hecho, los primeros estudios al respecto sugirieron que el polimorfismo I/D de la ECA influye en la concentración sérica de la enzima; los niveles de la ECA fueron más altos en los sujetos con el genotipo DD en comparación con los pacientes con el genotipo II.
Sin embargo, señalan los expertos, en la FA no sólo participa la activación del SRA. En la FA asociada con miocardiopatía hipertrófica o con hipertensión e hipertrofia ventricular concéntrica grave, los genotipos vinculados con la inhibición del SRA podrían estar involucrados en la aparición de la arritmia. Es por ello que se excluyeron los estudios que abarcaron pacientes con miocardiopatía hipertrófica. El fenómeno también explicaría la falta de asociación entre la FA mixta, la cual parece obedecer a algunos mecanismos poco comunes y probablemente no relacionados con la activación del SRA. En opinión de los autores, es posible que existan asociaciones diferentes entre los polimorfismos relacionados con la actividad del SRA y el riesgo de FA según las poblaciones, los antecedentes hereditarios y el estado de la enfermedad.
La asociación entre los polimorfismos de los genes relacionados con el SRA y el riesgo de FA tiene consecuencias clínicas importantes, especialmente en términos del tratamiento farmacológico para evitar las recidivas. Por ejemplo, un estudio previo en pacientes con FAA sugirió que los genotipos DD e ID representan fuertes factores predictivos de fracaso terapéutico a los fármacos antiarrítmicos. En estos pacientes, el índice de fracaso farmacológico fue del 5%, 41% y 47% en los pacientes con los genotipos II, ID y DD, respectivamente. La combinación de los agentes antiarrítmicos con fármacos que inhiben el SRA podría ser más eficaz en los enfermos con los genotipos ID y DD en comparación con los pacientes con el genotipo II, sobre todo cuando sólo existe FA o en los sujetos con FA e hipertensión. Por lo tanto, añaden los expertos, el estudio genético podría ser de gran ayuda para identificar el tratamiento óptimo para cada enfermo.
Conclusiones
Los resultados del presente metanálisis sugieren una asociación global entre los polimorfismos de la ECA I/D y el riesgo de FA; la relación fue más fuerte aún en los pacientes hipertensos con FA y en los enfermos con FAA. Esta asociación no se observó en el subgrupo de participantes de origen asiático, sino que sólo se constató en los pacientes de occidente; además, cuando el análisis se basó en la edad, la relación sólo se verificó en los sujetos de 65 años o más. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran valor para establecer conclusiones firmes al respecto y especialmente para identificar aquellos enfermos que tienen una mayor posibilidad de beneficiarse con los inhibidores del SRA, en términos de prevención de las recurrencias, concluyen los especialistas.  
Dres. Xiao P, Ling Z, Yin Y y colaboradores
SIIC
American Heart Journal 160(3):496-505, Sep 2010