Ponatinib - contra la resistencia mutaciones, incluyendo T315I

¿Qué es ponatinib?

Ponatinib, también conocido como AP24534, es un nuevo múltiple inhibidor de la quinasa (TKI) por vía oral. El objetivo principal de ponatinib es BCR-ABL, una tirosina quinasa anormal que es el sello distintivo de las enfermedades crónicas :leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

¿Cómo se ponatinib difere de otros Inhibidores de BCR-ABL? Ponatinib se considera que es un inhibidor de la pan-BCR-ABL.
El medicamento fue diseñado específicamente para obligar a BCR-ABL con una potencia muy alta y para inhibir toda la espectro de mutantes que confiere resistencia contra ITC, incluyendo el T315I mutante que es resistente a todas las terapias actuales. En estudios preclínicos, ponatinib mostro un amplio espectro de inhibición de todos los mutataciones del BCR-ABL, y en nuestro estudio de Fase 1 se ha demostrada actividad prometedora contra la resistencia mutaciones, incluyendo T315I
¿Cuál es la toxicidad limitante de dosis para ponatinib? La toxicidad limitante de dosis (DLT) observados en el estudio de Fase 1 fué pancreatitis química, o la elevación de la amilasa y lipasa en la de 60 mg por dosis al día. Este DLT fue fácilmente identificado, y la mayoría de los pacientes permanecieron en el estudio en este dosis, incluso después de exhibir esta DLT.
¿Con qué frecuencia es la mutación T315I observado en pacientes con LMC? T315I representa alrededor del 15-20 por ciento de todas las mutaciones observadas clínicamente BCR-ABL y es completamente resistente a todas las terapias aprobadas actualmente farmacéutica. La prevalencia de la mutante T315I es probable que aumente utilización de la actual segunda generación inhibidores de BCR-ABL se expande.Por lo tanto, el desarrollo de un inhibidor de T315I representa una importante necesidad médica no cubierta.
¿Cuán efectivos son los tratamientos actualmente disponibles para la LMC? Imatinib (Gleevec ®) es un fármaco eficaz que en los estudios iniciales que se reportaron un 75 por ciento de respuesta citogenética completa (RCC) tasa. Sin embargo, a los siete años de seguimiento de los estudios de imatinib inicial, aproximadamente el 40 por ciento de pacientes interrumpir el tratamiento debido a la resistencia o intolerancia a este agente.
Dasatinib (Sprycel ®) y nilotinib (Tasigna ®) están aprobados para el tratamiento de pacientes resistentes o intolerantes a tratamiento con imatinib, conocida como la segunda línea tras el fracaso de imatinib. Estos medicamentos RCC tasas de rendimiento del 30 por ciento el 50 por ciento en este contexto. Por lo tanto, una fracción considerable de pacientes de primera y de segunda línea no logran RCC,
demostrando que la resistencia sigue siendo un reto importante en el tratamiento de la LMC. En la actualidad, hay un enfoque estándar para tratar al paciente con LMC que ha fallado o dasatinib o nilotinib. Nilotinib fue
recientemente, también aprobado para su uso como terapia de primera línea; dasatinib es actualmente objeto de examen en el tratamiento de primera línea