Prasugrel permite una mayor y más rápida inhibición plaquetaria queClopidogrel

En síndromes coronarios agudos resulta en una inhibición plaquetaria más profunda y veloz, con muy baja tasa de eventos adversos
Introducción En la actualidad, se recomienda utilizar una combinación de aspirina y clopidogrel para prevenir la recurrencia de síndromes coronarios agudos y luego de intervenciones coronarias percutáneas (ICP). Sin embargo, la respuesta al tratamiento con clopidogrel es variable; una alternativa para estos casos es el prasugrel que, si bien presenta un mecanismo de acción similar al clopidogrel (inhibe en forma
irreversible el receptor P2Y12), tiene un efecto antiagregante plaquetario más potente. Con la administración de prasugrel luego de ICP se observaron menores tasas de eventos aterotrombóticos pero mayores porcentajes de hemorragias graves que con clopidogrel. Por este motivo, se justifica el cambio de clopidogrel a prasugrel en pacientes sometidos a intervenciones coronarias por un síndrome coronario agudo que no muestran buena respuesta antiagregante, aunque no se conocen con exactitud los efectos farmacodinámicos de esta medida.
Pacientes y métodosEl Switching Anti Platelet (SWAP) fue un ensayo de fase II, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de doble simulación, con un control activo, que fue diseñado para evaluar la respuesta farmacodinámica en pacientes tratados con clopidogrel luego de un evento coronario, que cambiaron el tratamiento a prasugrel, con una dosis de carga previa o sin ella. Se incluyeron individuos de entre 18 y 75 años, con una evolución de 30 a 330 días desde un evento coronario agudo, en terapia de mantenimiento con aspirina y clopidogrel. Se excluyeron a los sujetos con shock cardiogénico, arritmias ventriculares refractarias, insuficiencia cardíaca congestiva clases III y IV, así como los portadores de stent en la arteria coronaria izquierda principal, los que tuvieran planeada otra intervención coronaria durante el período del estudio, o que la hubieran realizado en los 30 días previos a su ingreso a éste. También se excluyeron los pacientes con alto riesgo de hemorragia, como aquellos con antecedentes de accidente cerebrovascular, neoplasias intracraneales, malformaciones arteriovenosas o aneurismas, y peso corporal < 60 kg.En el curso de los 10 a 14 días previos a la aleatorización, todos los pacientes recibieron 75 mg de clopidogrel con el fin de mantener niveles plasmáticos estables. Dentro de las 24 horas de la última dosis de clopidogrel, los participantes fueron asignados en forma aleatoria a recibir dosis de carga (DC) de placebo y dosis de mantenimiento (DM) de 75 mg de clopidogrel (grupo clopidogrel DM); DC de placebo y DM de 10 mg de prasugrel (grupo prasugrel DM), o DC de 60 mg de prasugrel y DM de 10 mg de prasurgel (grupo prasugrel DC+DM). Este tratamiento se mantuvo durante 13 a 15 días, junto con una dosis de aspirina de entre 81 y 325 mg/día.La función plaquetaria fue evaluada antes del ingreso, a las 24 horas de la última dosis de clopidogrel, a las 2 y a las 24 horas de recibir la DC y en la primera y segunda semana del tratamiento activo. Los estudios de función plaquetaria incluyeron agregación plaquetaria máxima (APM) luego de estimulación con ADP, índice de reactividad de P2Y12, determinado por vasodilatación inducida por fosforilación de una fosfoproteína, y unidades reactivas de P2Y12.El criterio primario de valoración fue la comparación entre las APM medias inducidas por ADP luego de una semana de tratamiento con prasugrel DM y clopidogrel DM. También se llevaron a cabo comparaciones entre los otros tratamientos realizados: prasugrel DC+DM con clopidogrel DM y prasugrel DC+DM con prasugrel DM. Además, los dos grupos tratados con prasugrel se combinaron y se compararon con el grupo clopidogrel en el día 7 de tratamiento. El análisis se llevó a cabo en la población evaluable al día 7, que hubiera recibido al menos el 80% de las dosis durante la primera semana y con la última dosis de medicación en las 24 horas previas a la toma de la muestra para APM.Los resultados de la APM se analizaron con un modelo lineal de efecto mixto, que incluyó el tratamiento, los momentos de tiempo y la interacción entre tiempo y tratamiento como efectos fijos, los individuos como efecto aleatorio y el valor basal de APM como covariable.Se contempló la inclusión de 150 pacientes con el fin de asegurar que 120 completaran el estudio. La evaluación de seguridad se realizó por medio del control de signos vitales y de sangrado, así como de los efectos adversos informados por los pacientes. Las hemorragias se clasificaron de acuerdo con los criterios TIMI en mínimas, leves y graves. Las variables continuas se compararon mediante análisis de covarianza, y las categóricas, con la prueba de chi cuadrado. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.
Resultados
Se evaluaron 159 pacientes, pero sólo 139 fueron aleatorizados y considerados para el análisis de seguridad y 128 completaron el estudio; entre estos, sólo 100 tuvieron valores basales y del día 7 para el análisis de función plaquetaria. No se observaron diferencias demográficas basales en los tres grupos.
El valor basal de APM luego del curso inicial de clopidogrel fue del 53.8% para el grupo clopidogrel DM, 60.2% para el grupo prasugrel DM y 55.5% para el grupo prasugrel DC+DM. Tras 7 días de tratamiento activo, las ramas asignadas a recibir prasugrel tuvieron APM significativamente más bajas que el grupo clopidogrel DM (55.0%), con valores del 41.1% para prasugrel DM (p < 0.0001) y 41.0% para prasugrel DC+DM (p < 0.0001). Dado que los valores en los dos grupos tratados con prasugrel fueron casi iguales, se combinaron los datos de ambos grupos y se obtuvieron resultados similares (APM 41.1% contra 55.0% para clopidogrel DM; p < 0.0001). A las 2 horas del cambio de clopidogrel a prasugrel DC+DM se observó disminución de la agregación plaquetaria, en comparación con los otros dos grupos, que se mantuvo hasta las 24 horas. También se vio un descenso leve pero significativo de la agregación plaquetaria a las 2 horas en los grupos prasugrel DM y clopidogrel DM, que en el primer grupo permaneció significativo a las 24 horas. En la evaluación del día 7, el grupo prasugrel DC+DM mostró una APM mayor con la DM que la observada tras la DC (40.6% contra 27.4%). El prasugrel DC+DM produjo mayores descensos de la APM que el clopidogrel DM en todos los puntos evaluados, entre las 2 horas y los 14 días (p < 0.0001 en todos los momentos de tiempo), mientras que el cambio de clopidogrel a prasugrel DM no modificó significativamente los parámetros de agregación plaquetaria.
Respecto de la seguridad, se presentaron eventos adversos en el 52% de los sujetos del grupo clopidogrel DM, en el 36.2% del grupo prasugrel DM y en el 25% de grupo prasugrel DC+DM (p = 0.027), en su mayoría leves o moderados. Sólo se observaron eventos adversos serios en 3 pacientes del grupo prasugrel DM (dolor de pecho, reestenosis del stent y síncope), pero no se consideró que guardaran relación con la droga en investigación ni requirieron la suspensión del tratamiento. Se presentaron hemorragias de tipo mínimo según los criterios TIMI en el 12.5% del grupo clopidogrel DM, en el 8.5% de grupo prasugrel DM y en el 13.6% del grupo prasugrel DC+DM.
Discusión
El estudio SWAP fue el primero en evaluar los efectos farmacodinámicos del tratamiento con 10 mg de prasugrel luego de un período de mantenimiento con 75 mg de clopidogrel, tras un síndrome coronario agudo. Se demostró que, en esta circunstancia, el prasugrel disminuía significativamente la función plaquetaria una semana después del inicio del tratamiento, independientemente de que se administrara una DC del fármaco o no. Sin embargo, el empleo de una DC de 60 mg de prasugrel produjo un descenso de la función plaquetaria rápido y pronunciado dentro de las 2 horas. La administración de prasugrel tuvo buena tolerabilidad y baja tasa de efectos adversos.
Los resultados concuerdan con los presentados en la bibliografía, ya que en un estudio previo con voluntarios sanos, el reemplazo de clopidogrel por prasugrel resultó en una reducción significativa de la función plaquetaria, con un adecuado perfil de seguridad; del mismo modo se comportaron los pacientes con enfermedad coronaria que cambiaron dosis altas de clopidogrel por 10 mg de prasugrel. La inhibición de la agregación plaquetaria asociada con el prasugrel es mayor y se establece más rápidamente que con el clopidogrel. Si bien se estima que un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria se vincula con mayor protección frente a la recurrencia de eventos isquémicos, no se ha establecido el nivel ideal que conjugue la protección y la seguridad ideales. Actualmente se encuentran en curso ensayos clínicos para relacionar la morbimortalidad y la seguridad con el grado de inhibición de la agregación plaquetaria, tanto con clopidogrel como con prasugrel.
Dres. Angiolillo D, Saucedo J, Effron M y colaboradoresJ Am Coll Cardiol, 2010; 56:1017-1023, doi:10.1016/j.jacc.2010.02.072