Probiótico para celiacos Made in Spain

En estos tiempos de crisis y de recortes en investigación, siempre te ayuda a recuperar la fe que un desarrollo de un grupo investigador español logre salir al mercado y que además lo comercialice una empresa española, porque en el fondo, en eso consiste la economía productiva. Si queremos salir de la crisis nos conviene ser capaces de exportar algo que no sea sol y playa y vender algo que no tenga ladrillos. Estos días Central lechera Asturiana presenta un probiótico destinado a mejorar la vida de los que sufren celiaquía.
•La enfermedad celiaca es una enteropatía crónica del intestino delgado, de origen genético,  en la que se produce una respuesta inmunológica frente al gluten de la dieta en individuos. El gluten es un conjunto de proteínas presente en el trigo que son las responsables, entre otras cosas, de darle la consistencia y la textura a la masa panaria.

Los celiacos desencadenan una respuesta inmune contra el gluten

Se trata de una enfermedad común que puede ser diagnosticada a cualquier edad . Los afectados presentan numerosos síntomas intestinales y extraintestinales. No existe tratamiento, el único es una dieta libre de gluten, es decir, de derivados del trigo, básicamente consumir productos elaborados con harina de maíz o de arroz, lo que encarece y dificulta la cesta de la compra. El problema es que seguir una dieta libre de gluten no elimina todos los problemas. En los individuos con celiaquía hay cambios sustanciales en la microbiota del tracto intestinal, aun siguiendo una dieta libre de gluten. Hay más cantidad de microbiota Gram negativa (que suele causar problemas) y menos microbiota beneficiosa (Bifidobacterium). Parte de estas bacterias que están presentes en mayor proporción en los celiacos es capaz de estimular localmente la producción de citoquinas proinflamatorias (IFN-γ y TNF-α) y disminuir la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10), es decir, son más propensos a sufrir trastornos gastrointestinales. Un celiaco que no elimine el gluten por completo de la dieta, al margen de los problemas intestinales, a largo plazo puede desarrollar anemia por deficiencia de hierro, depresión, infertilidad u osteoporosis. Por otra parte, las dietas libres de gluten pueden ocasionar deficiencias en calcio, fibra, hierro, magnesio, selenio, vitamina B y zinc.

En el año 2007, el grupo de Yolanda Sanz en el Instituto de Agroquímica y Tecnología de los Alimentos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en Valencia aisló la cepa Bifidobacterium longum ES1, a partir de las heces de un niño de tres meses de edad, sano y sometido a lactancia materna. Esta cepa tenía la particularidad de resistir el paso por el tracto digestivo, un entorno muy hostil donde la acidez del estómago y la secreción de bilis y otros compuestos mata a la mayoría de bacterias y también por su facilidad para adherirse a la mucina, una proteína que recubre el tracto digestivo. Posteriormente se comprobó que esta cepa de bacterias degradaba de una forma diferencial las gliadinas de los cereales, los compuestos que son productores de la enfermedad celiaca. Mientras que las bacterias convencionales y los fluidos del tracto digestivo rompen las gliadinas generando unos trozos pequeños determinados, la cepa B. longum ES1 genera otros distintos que no disparan una reacción inflamatoria.
Por otro lado, en el año 2010 se comprobó que además la cepa Bifidobacterium longum ES1.capaz de hidrolizar algunos de los péptidos del gluten que generan la respuesta inflamatoria. Además se vio que inhibía parcialmente el crecimiento de bacterias patógenas aisladas desde heces de enfermos celiacos, es decir, competía con las bacterias perjudiciales que colonizan la flora intestinal de los celiacos. 

El siguiente paso antes de iniciar ensayos en humanos, fue estudiar el efecto de esta bacteria en un modelo animal. Fue entonces cuando otra empresa española (BIOPOLIS), de Paterna, en Valencia, se interesó por la cepa Bifidobacterium longum ES1. Para ello, simularon una enfermedad celiaca en ratas recién nacidas. Las dividieron en dos grupos: a uno le dieron la bacteria Bifidobacterium longum ES1 y al otro un placebo. Los resultados, que se obtuvieron en el año 2011, confirmaban la capacidad anti-inflamatoria que se había visto en los cultivos celulares, aunque ahora ya en un pequeño mamífero, es decir, en un organismo completo y no en sus células. Publicaron estos resultados a comienzos del año 2012. Faltaba todavía el paso definitivo antes de salir al mercado, probarlo en humanos.

La microbiota intestinal, un problema para celiacos.

 Antes de hacer el primer ensayo en voluntarios humanos, los científicos de BIOPOLIS, en acuerdo con los del IATA-CSIC, decidieron a finales del año 2010 comprobar la seguridad alimentaria de la cepa ES1. Es importante destacar que, como se ha mencionado anteriormente, la cepa ES1 pertenece a la especie Bifidobacterium longum. Esta especie se considera segura, pero aun así, se decidió estudiarla a fondo. Para ello siguieron las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se analizó que compuestos producía la bacteria cuando la crecían en laboratorio y no encontraron ninguno tóxico. Además, estudiaron si la bacteria resistía algún antibiótico de uso hospitalario. Tampoco lo hacía. Fueron más allá y estudiaron en un modelo de ratón el efecto que se producía al dar una cantidad exagerada de la cepa al día, del orden de más de dos mil veces la que tomaría un niño de 30 Kg de peso. Lo hicieron con ratones normales y con ratones con deficiencias en su sistema inmune, para ponerse en la peor de las situaciones posibles. No detectaron problemas de toxicidad en ninguno de los grupos ensayados. También se secuencio el genoma de la bacteria, sin que se encontrara ningún gen capaz de producir ninguna proteína tóxica. La bacteria es completamente segura desde el punto de vista alimentario.

El primer ensayo en voluntarios adultos sanos en el año 2011. Se les dio el probiótico durante dos semanas. No presentaron ningún problema de salud. Todo estaba preparado para poder empezar el ensayo con niños celiacos. El ensayo se supervisó desde el IATA-CSIC y se realizó en dos hospitales: el Hospital Universitari Sant Joan de Reus y el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. Comenzó en el año 2011 y finalizó en el 2012. Se trabajó con niños celiacos que iniciaban una dieta libre de gluten que se dividieron en dos grupos: durante tres meses a un grupo se le dio la bacteria Bifidobacterium longum ES1 y al otro un placebo. Se detectó una disminución de la respuesta inflamatoria y una mayor ganancia de talla en el grupo que tomaba B. longum ES1. Además, se pudo observar que los niños celiacos que habían ingerido la cepa ES1 tenían en sus heces menos microorganismos con potencial patogénico relacionados con la enfermedad celiaca que los niños que habían ingerido el placebo.

La transformación del desarrollo científico en un producto pensado para celiacos
Mientras avanzaban los ensayos clínicos, durante los primeros meses de 2012, los científicos de BIOPOLIS pusieron a punto la producción industrial de la cepa ES1. Esto supuso un complejo proceso por el que hubo que optimizarla a nivel de laboratorio, luego de planta piloto y finalmente a escala industrial. Este desarrollo finalmente lo explotará una empresa española, concretamente Central Lechera Asturiana.

Ejemplo de desarrollo científico que revierte en la sociedad

¿Que ventajas aporta este probiótico para los enfermos de celiaquía?
No sustituye la dieta libre de gluten
El objetivo de la comercialización de productos que incorporen la cepa Bifidobacterium longum ES1 no es sustituir la dieta libre de gluten, sino mejorar la recuperación de los celiacos y aportar un mayor grado de protección a la mucosa intestinal. Básicamente reduce los parámetros inflamatorios alterados en los individuos celiacos y modifica favorablemente la composición de la microbiota intestinal, reduciendo la concentración de bacterias Gram-negativas con mayor poder patogénico e inflamatorio detectadas en individuos celiacos, avances que pueden contribuir a mejorar la calidad de vida y el estado de salud de los celiacos.
 Recapitulando conviene decir que es un desarrollo hecho por científicos españoles y que lo comercializará una empresa española. Si este producto tiene éxito, serán fondos que captaremos. Esto es economía productiva y no los ruinosos grandes eventos. Para llegar a esto hay que invertir en ciencia básica... ¿no os lo creeis?, bueno pues aquí van las publicaciones previas a que este producto saliera al mercado: Izquierdo E, Medina M, Ennahar S, Marchioni E, Sanz Y. (2008). Resistance to simulated gastrointestinal conditions and adhesion to mucus as probiotic criteria for Bifidobacterium longum strains. Current Microbiology 56: 613-618
Este artículo describe la estrategia de selección de bacterias probióticas capaces de resistir acidez y sales biliares y adherirse a la mucina, una proteína que forma un gel en las paredes del tracto digestivo. La cepa B. longum ES1 se seleccionó del mismo modo y cumple todos esos requisitos, por lo que se puede considerar una cepa probiótica.
Medina M, de Palma G, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. (2008). Bifidobacterium strains suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. Journal of Inflammation 3: 5-19
En este artículo se hace uso de un modelo de células sanguíneas humanas para describir como la bacteria B. longum ES1 es capaz de revertir la respuesta proinflamatoria provocada por las bacterias presentes en el tracto digestivo de los enfermos celíacos. Fue la primera demostración del efecto antiinflamatorio de la cepa B. longum ES1.
Laparra JM, Sanz Y. (2010). Bifidobacteria inhibit the inflammatory response induced by gliadins in intestinal epithelial cells via modifications of toxic peptide generation during digestion. Journal of Cell Biochemistry 109: 801-807
Este artículo describe como la bacteria B. longum ES1 es capaz de degradar la gliadina responsable de la enfermedad celíaca de una forma distinta a como lo hacen otras bacterias. Como resultado se genera una colección de péptidos diferente que no dispara la respuesta inflamatoria en un modelo de células de epitelio intestinal humano.
Olivares M, Laparra M, Sanz Y. (2011). Influence of Bifidobacterium longum CECT 7347 and gliadin peptides on intestinal epithelial cell proteome. Journal of Agricultural and Food Chemistry 59: 7666-7671
Este artículo está muy ligado al anterior. Describe como las células del epitelio intestinal humano expuestas a las colecciones de péptidos de gliadinas obtenidas en presencia de la cepa B. longum ES1 inducen menor daño y modifican la expresión de proteínas con distintas funciones que las obtenidas en ausencia de la bifidobacteria. Las células tratadas con gliadinas no degradadas por B. longum ES1 inducen rutas de inflamación y muerte celular. Las que han sido tratadas con B. longum ES1 no inducen estas rutas, sino otras ligadas a la homeostasis del calcio y a la función y supervivencia celular.
Laparra JM, Olivares M, Gallina O, Sanz Y. (2012). Bifidobacterium longum CECT7347 modulates immune responses in a gliadin-induced enteropathy animal model. PLoS ONE 7: e30744
Este artículo describe el efecto del probiótico B. longum ES1 en un modelo animal de enteropatía inducida por gliadinas. Demuestra como la ingesta de la cepa ES1 atenúa el efecto inflamatorio de las gliadinas, cosa que no sucede cuando los animales de experimentación toman placebo.
de Palma G, Kamanova J, Cinova J, Olivares M, Drasarova H, Tuckova L, Sanz Y. (2012). Modulation of phenotypic and functional maturation of dendritic cells by intestinal bacteria and gliadin: relevance for celiac disease. Journal of Leukocyte Biology 92: 1043-1052
Este artículo describe el efecto de co-incubar un tipo especial de células del sistema inmunitario, las células dendríticas, con B. longum ES1 o con bacterias patógenas (enterobacterias) detectadas en el tracto digestivo de los celíacos. Mientras las enterobacterias inducen cambios en la forma de las células dendríticas y hacen que estas disparen una respuesta inflamatoria, la presencia de B. longum ES1 no da lugar a cambios en la morfología y disminuye la actividad inflamatoria, dando incluso lugar a la síntesis de algunos compuestos con actividad anti-inflamatoria.
Ministro, tome nota.
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Y con este post participo en la XIX edición del carnaval de química que en esta ocasión se celebra en el blog: la Estupidez es Tremendamente Interesante.  
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