Quedaron definidos los cruces de Octavos de Final de la Copa Conmebol Libertadores 2022.

Terminada la fase de grupos, así quedaron definidos los cruces desde los octavos de final en adelante hasta llegar a la final de la Copa CONMEBOL Libertadores 2022.

Defensa y Justicia vs. Flamengo
Flamengo y Defensa y Justicia nunca se habían enfrentado en competiciones CONMEBOL. Flamengo enfrentará por la segunda edición consecutiva un equipo argentino en los Octavos de Final de CONMEBOL Libertadores: en 2020 perdió contra Racing en los penales.
Olimpia vs. Internacional
Olimpia e Internacional se enfrentaron seis veces por CONMEBOL Libertadores, el equipo brasileño ganó en cuatro oportunidades, empataron una vez y los paraguayos ganaron el partido restante: la semifinal de vuelta de la Libertadores 1989 (2-3) que los clasificó al juego definitorio de aquella edición. Estos equipos se vuelven a cruzar en esta edición, luego de la Fase de Grupos.
Vélez vs. Barcelona
Vélez y Barcelona nunca se enfrentaron en competiciones CONMEBOL. La única serie de eliminación directa de Vélez ante un equipo ecuatoriano fue en la edición 2011 cuando eliminó a la Liga de Quito en los octavos de final. Barcelona eliminó a River en la Libertadores de 1990, su antecedente más reciente en una serie de eliminatoria ante un equipo argentino en la competencia.
Cerro Porteño vs. Fluminense
Un solo antecedente entre Cerro Porteño y Fluminense en competiciones CONMEBOL: fue en la ronda de semifinales de la Sudamericana 2009. En dicha ocasión, el equipo brasileño se impuso en ambos partidos, lo que le valió el pase a la final de la Copa.
Boca vs. Atlético Mineiro
Boca Juniors y Atlético Mineiro se han enfrentado en tres rondas eliminatorias de competiciones CONMEBOL. Los argentinos han resultado victoriosos en dos (Libertadores 1978 y Copa de Oro 1993) y los brasileños en la más reciente: los cuartos de final de la Copa Mercosur del año 2000.
River vs. Argentinos Juniors
Argentinos Juniors nunca perdió contra River en CONMEBOL Libertadores, y jamás recibió goles del equipo Millonario en tres enfrentamientos (1V 2E). Todos los partidos fueron en la edición 1986, que acabó ganando el equipo de Núñez. La victoria del Bicho fue en el estadio Monumental (2-0).
San Pablo vs. Racing
Sao Paulo y Racing, que nunca se habían medido en competencias CONMEBOL antes de esta edición de la CONMEBOL Libertadores, disputarán el otro encuentro de cruces que se repite desde la fase de grupos. El equipo argentino tiene un historial favorable: ganó uno y empató el otro encuentro.
Universidad Católica vs. Palmeiras
Palmeiras y Universidad Católica se enfrentaron por única vez por CONMEBOL Libertadores hace 43 años, en la segunda fase de la edición 1968 del torneo. Palmeiras se impuso en los dos partidos: 4 a 1 en Chile y 1 a 0 en Brasil.

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