Relación del microbioma intestinal con la obesidad y la diabetes tipo 2

Introducción

Se podría decir que el microbioma intestinal (MI) en los seres humanos es un órgano con funciones críticas para el metabolismo, la digestión, el mantenimiento de la función de barrera intestinal y la inmunomodulación. También se ha relacionado con muchas enfermedades que clásicamente no están asociadas con microbios, como las enfermedades metabólicas, la artritis reumatoidea y los trastornos psiquiátricos.

Un número vertiginoso de publicaciones muestran que el MI interviene en el desarrollo de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DBT2).

Aunque la mayoría de las publicaciones hablan de las enfermedades humanas asociadas ninguna ha proporcionado mucha información sobre el mecanismo de acción, pero ya hay estudios traslacionales que combinan modelos animales con intervención humana. Este avance es fundamental conocer mejor esta compleja comunidad en la regulación del metabolismo humano.

El MI se ha convertido en un órgano diana, cuya alteración puede, potencialmente, intervenir en el desarrollo de la enfermedad. Esto es muy importante si se tiene en cuenta la creciente prevalencia mundial que tiene la DBT2.

En el 10-30% de los caos, la enfermedad está relacionada con variantes genéticas, pero, en la gran mayoría de los casos, la DBT2 es impulsada y precedida por el síndrome metabólico, relacionado con el estilo de vida (hiperglucemia en ayunas, hipertensión arterial, reducción del colesterol HDL, hipertrigliceridemia y obesidad).

Como la obesidad también es prevalente fuera de este síndrome, no es raro el mismo no sea diagnosticado. Se calcula este síndrome es 3 veces más frecuente que la DBT2, por lo que las personas que están en riesgo de desarrollar DBT2 son más numerosas. A esto se agrega que, en los seres humanos, el MI ha sido muy relacionado con el síndrome metabólico y la DBT2. Aunque un dogma muy difundido es que el MI de las personas con DBT2 (o con el síndrome metabólico) tiene menor diversidad de microorganismos, aún no hay investigaciones confirmatorias.

Se destaca que los estudios con ratones [y de intervención humana, en los que se modifica la composición del MI, indican un papel causal del MI en el desarrollo de DBT2. Se enfatiza el hecho de que la gran mayoría de los estudios sobre el papel del MI en el desarrollo de la DBT2 se centran principalmente en las bacterias, a pesar de que el MI es una comunidad espectacularmente compleja de microorganismos (bacterias, hongos, protozoos y virus).

Por lo general, se considera que esta comunidad está confinada al intestino, pero el MI ejerce acciones metabólicas en la mayoría de los tejidos y órganos distales del cuerpo humano. Estas acciones están mediadas por la interacción local del MI o los metabolitos microbianos sobre las células inmunes, enteroendocrinas o del sistema nervioso central. Por otra parte, la penetrancia de los metabolitos microbianos en los sitios corporales ha sido implicada en la desregulación de las vías metabólicas de los tejidos.

Composición del microbioma alterado en la diabetes tipo 2

Son varias las enfermedades que están asociadas a una composición del MI diferente de la composición del  MI en estado de salud. Aunque no hay una definición precisa de MI saludable, al MI de una población enferma generalmente se lo denomina "disbiótico" un término que también puede ser inadecuado.

En la obesidad y la DBT2, su composición puede alterarse debido a la inclusión de microorganismos (a menudo patógenos oportunistas) que no están en la población sana, y a la disminución de la diversidad de especies (diversidad α). Sin embargo, los resultados de los estudios en DBT2 con respecto a la MI son, en parte, contradictorios.

Dado que la composición del MI está regulada por muchos factores (dieta, medicamentos, medio ambiente, genética del huésped), puede resultar complicado determinar si la composición alterada del MI es una causa o la consecuencia de la enfermedad. Debido a las grandes diferencias interindividuales (tanto en la enfermedad como en la salud), es difícil definir un MI asociado a la salud o la enfermedad.

En las primeras publicaciones se postuló que el MI asociado a la obesidad capta más energía de los componentes dietarios que el MI saludable.

En la obesidad y la DBT2, la alteración del MI puede llevar a que las la bacterias produzcan un exceso de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (principalmente acetato, propionato y butirato) provenientes de la fermentación microbiana de las fibras, de donde surge el 5 al 10% la energía corporal diaria y el 70% de la energía que utilizan las células epiteliales del intestino.

Los autores destacan que la gran mayoría de las bacterias potencialmente patógenas también pueden producir AGCC, dependiendo de la disponibilidad del sustrato, las circunstancias locales y la capacidad de respuesta de cada cepa. Se ha postulado que en la DBT2 hay un manejo deficiente de los AGCC, pero faltan estudios confirmatorios.

El intestino como un cortafuegos crítico para la producción, pasaje y señalización de los metabolitos

El MI se desarrolla después del nacimiento, cuando el sistema inmunológico del bebé está expuesto a microorganismos, hongos y virus. Esta comunidad se estabiliza alrededor de 1 año después del nacimiento, después del destete y una vez introducida una dieta regular.

Desde el principio de la vida se produce una íntima relación bidireccional entre el huésped y el MI, en la que el huésped proporciona un nicho ecológico para los microorganismos y el MI apoya al huésped en la digestión y absorción de vitaminas, ácidos biliares y aminoácidos, desarrollo del sistema inmunológico y protección contra patógenos invasores.

Para identificar los genes efectores bacterianos y los productos génicos del MI que imitan a los metabolitos producidos endógenamente por el huésped, se puede utilizar la metagenómica funcional, un enfoque experimental para estudiar la función de las  proteínas codificadas.

Para evitar respuestas inflamatorias  a los microorganismos simbióticos no deseados, el huésped ha desarrollado estrategias que reducen el contacto entre el sistema inmunológico y los microorganismos: Este ‘proceso actúa como “cortafuego” e incluyen l la separación del microorganismo de la capa mucosa epitelial, el sellado de uniones herméticas, la producción de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth, la fagocitosis de las bacterias incubadoras (patógenas) por los macrófagos subepiteliales y, la producción de IgA.

Esta inmunoglobulina facilita la exclusión inmunitaria, un sistema de defensa del huésped que evita la interacción de los antígenos con las células epiteliales, atenuando la motilidad bacteriana y el crecimiento y adhesión a las células epiteliales; promueve el crecimiento de bacterias beneficiosas inhibiendo en el mismo nicho a potenciales competidores de estas bacterias beneficiosas, que son dañinos. E

n raras circunstancias, después de la ruptura de estos cortafuegos, los microorganismos simbióticos se diseminan por vía arterial o la vena porta y son destruidos por los macrófagos, en el bazo y las células de Kupffer del hígado.

Los individuos con cirrosis hepática posiblemente secundaria al hígado graso no alcohólico presentan una mala depuración de los microbios diseminados en el hígado y, por lo tanto, tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones sistémicas.

Se ha sugerido que, en el síndrome metabólico, la composición alterada del MI junto con una barrera intestinal defectuosa facilitaría la translocación de microbios, contribuyendo así a la inflamación de bajo grado. Aunque se ha hallado ADN bacteriano circulante y en los tejidos de las personas con DBT2, no se sabe en qué medida las bacterias vivas pasan del intestino a otro sitio del cuerpo.

Es probable que los metabolitos derivados de las bacterias, que con frecuencia tienen actividad hormonal, pasen a la sangre mientras que los lipopolisacáridos (LPS) (presente en la pared celular de las bacterias gramnegativas) y la flagelina (un componente estructural del flagelo del apéndice locomotor bacteriano), son particularmente reconocidos por sus propiedades inmunomoduladoras.

Los niveles de LPS aumentan en los seres humanos con DBT2 y en modelos de ratón con síndrome metabólico, un fenómeno conocido como endotoxemia metabólica. Por otra parte, se ha descubierto que en los ratones, la administración de LPS reduce la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina que es estimulada por la glucosilación. En este proceso intervienen receptores de reconocimiento de patrones, que se hallan en las células epiteliales y del sistema inmunológico innato.

Metabolitos derivados de los microbios intestinales

En los ratones también sucede que en la sangre ingresa el 10% de los metabolitos derivados del MI. Mediante estrategias de metabolómica de alto rendimiento espectrometría de masas junto con cromatografía de fase líquida o gaseosa y, espectroscopía de resonancia nuclear magnética?se han observado asociaciones novedosas entre los metabolitos microbianos o endógenos (mayormente azúcares, lípidos y aminoácidos) y variables de la DBT2 o del síndrome metabólico que la precede.

Se ha comprobado que en las personas en riesgo de desarrollar DBT2 hay un aumento de los precursores gluconeogénicos y lípidos. A su vez, la elevada muerte celular bacteriana en el intestino también contribuye a la carga de metabolitos, que derivan principalmente de los componentes de la dieta que son fermentados por las bacterias, como los AGCC y los metabolitos del triptófano.

Los microorganismos también modifican los metabolitos endógenos, como los ácidos biliares, intermedios del ciclo del ácido cítrico y del colesterol, mientras que las bacterias pueden sintetizar metabolitos de novo, como el trifosfato de adenosina.

De todos modos, no se puede distinguir si los metabolitos se han formado en el MI o en el huésped. Se sabe que, en los roedores, los metabolitos microbianos se absorben principalmente en el intestino delgado proximal, pero no sobre cómo se comportan en el intestino delgado de los seres humanos.

La función de barrera intestinal (por ej., producción de moco e IgA) es madurada principalmente por el MI. Según una hipótesis, la IgA reduce el tiempo de permanencia de las bacterias y sus metabolitos en el intestino delgado, lo que favorece una mayor absorción de metabolitos. Los autores destacan que los estudios en ratones mostraron que la mayor exposición de los órganos del huésped a los metabolitos microbianos exacerbó la activación del sistema inmunológico.

El aumento de la inflamación de bajo grado, potencialmente a través del MI, es un evento fuertemente relacionado con el desarrollo de DBT.

Así, la inducción de IgA facilita el tránsito de bacterias intestinales desde el intestino delgado al colon. Los metabolitos bacterianos penetran en el huésped, principalmente en ambos intestinos, delgado y grueso. De ese modo, el pasaje de bacterias al colon previene la acumulación excesiva de metabolitos bacterianos en el huésped.

Los metabolitos derivados de los microbios intestinales alteran el metabolismo endógeno

> Receptores sensibles a los metabolitos.

Después de su penetración en el huésped, los metabolitos microbianos son nuevamente procesados por enzimas endógenas. Aunque se ha descrito que los receptores unidos a la proteína C reconocen directamente a los metabolitos bacterianos en que se hallan en los tejidos del huésped, la mayoría de los "receptores sensibles a metabolitos" aún no fueron identificados; solo se conocen algunos, como los receptores sensibles a los ácidos grasos libres y la niacina 1, mediadores en una amplia gama de efectos en el metabolismo del huésped.

Estos receptores, tanto separados como en conjunto, han sido implicados en la regulación de la saciedad, la formación de grasa parda, la acumulación de grasa,  la secreción del péptido 1 similar al glucagón, la gluconeogénesis del huésped y la secreción del péptido YY.

Los AGCC también inhiben la actividad de la histona desacetilasa, cuya hiperacetilación reprime al 2% de todos los genes de mamíferos. Además de sus propiedades de señalización, se ha demostrado que los AGCC sirven como gluconeogénicos y precursores del colestógeno, en los ratones y seres humanos delgados.

Por lo tanto. también desempeñan un papel cuantitativo como sustrato catabólico o anabólico. Otro receptor sensor de metabolitos, el factor de transcripción del receptor de hidrocarburos arilo, detecta sustancias químicas xenobióticas, como aril hidrocarburos aromático, el que también reconocería los derivados del triptófano.

En el metabolismo del triptófano derivado de la dieta están involucradas 2 vías endógenas clave, quinurenina y serotonina, y la vía del indol, dependiente de los microbios. El aril hidrocarburo También facilita varias funciones en el tracto gastrointestinal, como la regulación de la peristalsis y la motilidad, y  la inducción de la producción de IL-22 por las células T y linfoides.

El reconocimiento de los metabolitos derivados del triptófano por los aril hidrocarburos regula la motilidad intestinal, el sobrecrecimiento de patobiontes y la captación de lípidos, debido a la inhibición de la producción de IL-22 por las neuronas entéricas que expresan el péptido intestinal vasoactivo durante la absorción de nutrientes.

También hay muchas bacterias capaces de producir neurotransmisores en los mamíferos (dopamina, noradrenalina, serotonina o ácido γ-aminobutírico) (GABA). Si bien falta demostrar si la producción de algunos de estos neurotransmisores altera el metabolismo endógeno, se ha comprobado que algunos activan el eje intestino-cerebro y han sido implicados en la modulación del metabolismo endógeno.

En cuanto a la homeostasis de la glucosa, se ha demostrado que mejoran la función de las células ß. Es interesante que GABA fue el metabolito más alterado en los seres humanos obesos que recibieron trasplante fecal alogénico de donantes delgados. Este hallazgo se asoció con una mejor sensibilidad a la insulina. En conjunto, la nutrición, el MI y el huésped influyen en la motilidad intestinal y el sistema neuroendocrino.

> Enzimas endógenas

Junto con el reconocimiento de los metabolitos microbianos por los receptores sensibles a los metabolitos, las enzimas endógenas procesan aún más los metabolitos microbianos, influyendo así en las respuestas del huésped a los metabolitos de los microbios.

El metabolito microbiano más estudiado derivado de la dieta es el trimetilamina (TMA) aromático, que se asocia estrechamente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La colina y la carnitina de la dieta pueden ser convertidas en TMA por las bacterias que expresan TMA-liasa en el intestino.

Los derivados de su metabolización hepática, como la TMA—óxido (TMAO) han sido vinculados al desarrollo de enfermedades cardiovasculares en seres humanos y ratones, a través de mecanismos que incluyen la hiperreactividad de las plaquetas sanguíneas, la disminución del transporte inverso del colesterol y la acumulación de colesterol por los macrófagos.

Sin embargo, todavía no hay datos que aseguren la intervención de la TMAO en la DBT2. No obstante, dicen los autores, considerando el hecho de que la mayoría de las personas con DBT2 desarrollarán una enfermedad cardiovascular, se supone que TMAO también podría desempeñar un papel en ella.

También se ha relacionado con la DBT2 al derivado de la histidina, el propionato de imidazol, producido por los microbios. Aunque aún no se ha identificado un receptor, se demostró que el propionato de imidazol inhibe directamente la señalización del sustrato del receptor de insulina en ratones.

Otras sustancias relacionadas con el desarrollo de DBT2 son el complejo de rapamicina 1 y el  4-cresol. Adicionalmente, se menciona la acción metabólica favorable de la presencia de Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis y Bacteroides thetaiotaomicron.

> Metabolitos endógenos

El huésped también genera metabolitos en el intestino, donde el MI modifica aún más estos productos. Los ácidos biliares son moléculas endógenas importantes, necesarias para la digestión de las grasas y los aceites de la dieta, la absorción de grasas solubles y vitaminas y, la  eliminación del colesterol y la bilirrubina, que sufren una conversión microbiana en el intestino grueso. Los ácidos biliares regulan el metabolismo humano y el desarrollo de enfermedades metabólicas, incluida la DBT2.

En conjunto, los metabolitos derivados de los alimentos, del huésped y de los microbios influyen en múltiples procesos necesarios para la inmunidad, la motilidad intestinal y el mantenimiento del  sistema enteroendocrino, todos los cuales pueden verse afectados en personas con síndrome metabólico.

Posibles intervenciones

> Dieta

Dado que los microbios intestinales utilizan los componentes de la dieta para producir metabolitos, las intervenciones dietéticas son un enfoque no farmacológico interesante para alterar los metabolitos microbianos (potencialmente dañinos), con el objetivo de beneficiar a las personas con síndrome metabólico o DBT2. Sin embargo, las intervenciones a menudo se ven dificultadas por la poca adherencia de los pacientes.

Por otra parte, el llamado efecto de sustitución para conseguir dietas isoenergéticas, en el que suele ser inevitable alterar la composición de macronutrientes, pueden ser un factor de confusión importante.

Este "intercambio" de macronutrientes puede tener vastas consecuencias para el MI o alterar directamente el metabolismo humano, difuminando los efectos mediados por el MI. Aún no se sabe si las estrategias dietéticas destinadas a reducir los precursores de los metabolitos potencialmente dañinos (colina, histidina) reduciría el desarrollo de DBET2 a largo plazo.

Otra estrategia sería actuar contra las enzimas bacterianas (por ej., la sal biliar hidrolasa, que convierte la bilis primaria en ácidos secundarios) o la TMA liasa (convierte la colina en TMA). Se destaca que las respuestas a las intervenciones dietéticas suelen ser muy personales, lo que dificulta evaluar los resultados.

> Ácidos grasos de cadena corta

Hasta ahora, la suplementación directa con AGCC no mostró mejoras en las variables glucometabólicas de los seres humanos con síndrome metabólico o DBT2. Los autores destacan que el butirato mejoró la sensibilidad a la insulina en los participantes delgados, lo que fue atribuido a supuestas diferencias en el manejo de los AGCC intestinales entre los seres humanos obesos y delgados, pero falta probar esta hipótesis en las personas con DBTT2. Tampoco hay estudios sobre la participación o no de la capacidad genética de los microbios.

> Ácidos biliares

Dados los numerosos efectos de los ácidos biliares sobre las características del síndrome metabólico y la DBT2, la alteración del metabolismo humano por los ácidos biliares o la señalización mediada por los receptores de los ácidos biliares es una tarea atractiva, pero complicada. Por otro lado, existen grandes diferencias entre la composición de los ácidos biliares humanos y del ratón, lo que hace difícil extrapolar los resultados de los animales a los seres humanos.

Los autores ponen de relieve que muy poco es lo que se sabe de las estrategias para alterar la composición/señalización de los ácidos biliares a través del MI, en el contexto del síndrome metabólico o la DBT2. Se demostró que el ácido ursodesoxicólico mejora el metabolismo en ratones alimentados con una dieta hipergrasas. Como este ácido está aprobado para la colangitis biliar primaria, podría ser usado con seguridad para el síndrome metabólico y se están haciendo estudios en ese sentido.

> Trasplante de microbiota fecal

Este método implica la transferencia de microbiota fecal de un donante sano a un receptor. Actualmente, solo ha sido aprobado como tratamiento para la infección recurrente por Clostridium difficile y no para el tratamiento del síndrome metabólico o la DBT2. Por ahora, puede ser herramienta de investigación útil para estudiar el efecto del MI y los metabolitos microbianos en el metabolismo humano. Este trasplante genera cambios importantes pero temporales de la composición del MI.

Un estudio mostró que las mejoras en la sensibilidad a la insulina coincidieron con cambios en los microbios beneficiosos y los metabolitos microbianos, en pacientes resistentes a la insulina. Por lo tanto, puede desempeñar un papel importante en la identificación (extracción) de nuevas cepas y metabolitos para ser estudiados en mayor profundidad en los sistemas de modelos y ensayos clínicos pertinentes.

Hilde Herrema & Jan Hendrik Niess Diabetologia (2020) 63:2533–2547.