Resultados neurológicos y psiquiátricos a los 6 meses en más de 236.000 sobrevivientes de COVID-19

Ante el comienzo de la pandemia de COVID-19 surgió una gran preocupación respecto de los riesgos y comorbilidades que podrían sufrir los sobrevivientes de esta enfermedad. Tal preocupación se orienta principalmente al padecimiento de trastornos neurológicos, basada en hallazgos de otros coronavirus, el surgimiento de series de casos, evidencia emergente de afectación del sistema nervioso central por el COVID-19, y la identificación de los mecanismos por los cuales esto podría ocurrir. Se han planteado preocupaciones similares con respecto a las secuelas psiquiátricas de COVID-19, con evidencia que muestra que los sobrevivientes tienen mayor riesgo de experimentar trastornos del estado de ánimo y ansiedad en los 3 meses posteriores a la infección. 

Por qué es importante

El estudio que analizaremos a continuación fue publicado el 6 de abril de 2021 en The Lancet, y proporciona las primeras estimaciones significativas de los riesgos de las principales afecciones neurológicas y psiquiátricas en los 6 meses posteriores al diagnóstico de COVID-19, utilizando los registros médicos electrónicos de más de 236.000 pacientes con COVID-19. Su incidencia y cocientes de riesgo son informados en comparación con los pacientes que habían tenido influenza u otras infecciones del tracto respiratorio. Tras el análisis de sus resultados queda demostrado que tanto la incidencia como los índices de riesgo fueron mayores en los pacientes que requirieron hospitalización o ingreso en la unidad de terapia intensiva (UTI) y en los que presentaron encefalopatía (delirio y otros estados mentales alterados) durante la enfermedad en comparación con los que no lo hicieron (Taquet et al., 2021).

Esta información podría ayudar en la planificación del servicio y la identificación de las prioridades de investigación. 

Qué metodología utilizaron

Los investigadores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo y utilizaron datos obtenidos de la red de historias clínicas electrónicas TriNetX (con más de 81 millones de pacientes). La cohorte primaria estuvo compuesta por:

• 236.379 pacientes que tenían un diagnóstico de COVID-19; 
• una cohorte de control emparejada incluyó 105.579 pacientes diagnosticados con influenza, y 
• otra cohorte de control emparejada incluyó 236.038 pacientes diagnosticados con cualquier infección del tracto respiratorio, incluida la influenza, en el mismo período. 

Los pacientes con un diagnóstico de COVID-19 o una prueba positiva para SARS-CoV-2 fueron excluidos de las cohortes de control. Todas las cohortes incluyeron pacientes mayores de 10 años que tuvieron un evento índice el 20 de enero de 2020 o después, y que aún estaban vivos el 13 de diciembre de 2020. 

La cohorte COVID-19 se dividió en subgrupos de pacientes:

• que no fueron hospitalizados (190.077 pacientes), 
• que fueron hospitalizados dentro de una ventana de tiempo desde 4 días antes de su diagnóstico de COVID-19 (estimado como el tiempo que podría tomar entre la presentación clínica y la confirmación) hasta 2 semanas después (46.302 pacientes), 
• que requirieron ingreso a la UTI durante ese período (8945 pacientes), y 
• que recibieron un diagnóstico de encefalopatía (diagnóstico de delirio u otras formas de alteración del estado mental durante esa ventana; 6.229 pacientes).

La encefalopatía fue definida como la presencia de cualquiera de los siguientes códigos de diagnóstico entre 4 días antes y 2 semanas después del diagnóstico de COVID-19:

• Otras encefalopatías y las no especificadas,
• Delirio,
• Otros trastornos mentales debidos a una afección fisiológica conocida,
• Trastornos de la personalidad y del comportamiento debidos a una condición fisiológica conocida,
• Desorientación,
• Somnolencia,
• Estupor.

La combinación de estos códigos de diagnóstico tenía como objetivo capturar varias presentaciones clínicas de encefalopatía que pueden representar un cambio con respecto al estado cognitivo inicial. La elección del término “encefalopatía” para caracterizar esta cohorte refleja tanto el hecho de que otros códigos son manifestaciones clínicas de encefalopatía, y el hecho de que la encefalopatía fue el código más prevalente utilizado en esta cohorte (presente en el 66,0% de los pacientes con COVID-19).

El equipo de investigación estimó la incidencia de 14 resultados neurológicos y psiquiátricos en los 6 meses posteriores a un diagnóstico confirmado de COVID-19: 

• hemorragia intracraneal; 
• accidente cerebrovascular isquémico; 
• parkinsonismo; 
• Síndorme de Guillain-Barré; 
• trastornos de nervios, raíces nerviosas y plexos; 
• unión mioneural y enfermedad muscular; 
• encefalitis; 
• demencia; 
• trastornos psicóticos, del estado de ánimo y de ansiedad (agrupados y separados);
• trastorno por uso de sustancias; e 
• insomnio. 

Utilizando un modelo de Cox, los investigadores compararon las incidencias con las de las cohortes de pacientes con influenza u otras infecciones del tracto respiratorio emparejadas por puntajes de propensión. Investigamos cómo estas estimaciones se vieron afectadas por la gravedad de COVID-19, representada por la hospitalización, la admisión a la unidad de terapia intensiva (UTI) y la encefalopatía (delirio y trastornos relacionados). Evaluamos la solidez de las diferencias en los resultados entre cohortes repitiendo el análisis en diferentes escenarios. Para proporcionar una evaluación comparativa de la incidencia y el riesgo de secuelas neurológicas y psiquiátricas, comparamos nuestra cohorte primaria con cuatro cohortes de pacientes diagnosticados en el mismo período con eventos índice adicionales: infección de la piel, urolitiasis, fractura de un hueso grande y embolia pulmonar.

Qué encontraron

Entre 236.379 pacientes diagnosticados con COVID-19, la incidencia estimada de un diagnóstico neurológico o psiquiátrico en los 6 meses siguientes fue de 33·62% (IC 95% 33·17–34·07), con 12·84% (12·36-13·33) recibiendo su primer diagnóstico de este tipo. Para los pacientes que habían sido admitidos en una UTI, la incidencia estimada de un diagnóstico fue del 46·42% (44·78–48·09) y para un primer diagnóstico fue del 25·79% (23·50–28·25). 

Con respecto a los diagnósticos individuales de los resultados del estudio, toda la cohorte de COVID-19 tenía incidencias estimadas de 0·56% (0·50–0·63) para hemorragia intracraneal, 2·10% (1·97-2·23) para accidente cerebrovascular, 0·11% (0·08–0·14) para el parkinsonismo, 0·67% (0·59–0·75) para la demencia, 17·39% (17·04–17·74) para el trastorno de ansiedad y 1·40% (1·30–1·51) para trastorno psicótico, entre otros. En el grupo con ingreso a la UTI, las incidencias estimadas fueron 2·66% (2·24-3·16) para hemorragia intracraneal, 6·92% (6·17–7·76) para accidente cerebrovascular isquémico, 0·26% (0·15–0·45) para parkinsonismo, 1·74% (1·31–2·30) para demencia, 19·15% (17·90–20·48) para trastorno de ansiedad y 2·77% (2·31-3·33) para el trastorno psicótico. 

La mayoría de las categorías de diagnóstico fueron más comunes en los pacientes que tenían COVID-19 que en los que tenían influenza (índice de riesgo 1·44, IC del 95%: 1·40–1·47, para cualquier diagnóstico; 1·78, 1·68–1·89, para cualquier primer diagnóstico) y aquellos que tenían otras infecciones del tracto respiratorio (1·16, 1·14–1·17, para cualquier diagnóstico; 1·32, 1·27–1·36, para cualquier primer diagnóstico). 

Al igual que con las incidencias, los IR fueron más altos en los pacientes que tenían COVID-19 más grave (por ejemplo, los ingresados ​​en la UTI en comparación con los que no lo eran: 1·58, 1·50–1·67, para cualquier diagnóstico; 2·87, 2·45–3·35, para cualquier primer diagnóstico). 

Los resultados fueron robustos ante varios análisis de sensibilidad y evaluación comparativa contra los cuatro eventos de salud índice adicionales.

Cómo se interpretan estos hallazgos

Se han predicho e informado varios resultados neurológicos y psiquiátricos adversos después de COVID-19. Los datos presentados en este estudio, de una gran red de registros médicos electrónicos, respaldan estas predicciones y proporcionan estimaciones de la incidencia y el riesgo de estos resultados en pacientes que tenían COVID-19 en comparación con cohortes emparejadas de pacientes con otras afecciones de salud que ocurren simultáneamente con la pandemia de COVID-19.

El presente estudio proporciona evidencia de morbilidad neurológica y psiquiátrica sustancial en los 6 meses posteriores a la infección por COVID-19. 

La gravedad de COVID-19 tuvo un efecto claro en los diagnósticos neurológicos posteriores. En general, el COVID-19 se asoció con un mayor riesgo de resultados neurológicos y psiquiátricos, pero la incidencia y el índice de riesgo de estos fueron mayores en los pacientes que habían requerido hospitalización, y notablemente en aquellos que habían requerido ingreso a la UTI o habían desarrollado encefalopatía, incluso después de una extensa correspondencia de la puntuación de propensión para otros factores (como la edad o enfermedad cerebrovascular previa). Los posibles mecanismos para esta asociación incluyen la invasión viral del sistema nervioso Central, estados de hipercoagulabilidad, y los efectos neuronales de la respuesta inmune. Sin embargo, la incidencia y el riesgo relativo de diagnósticos neurológicos y psiquiátricos también aumentaron incluso en pacientes con COVID-19 que no requirieron hospitalización.

Algunos diagnósticos neurológicos específicos merecen una mención individual. El riesgo de eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracraneal) se elevó después del COVID-19, y la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico aumentó a casi uno de cada diez (o tres de cada 100 para un primer accidente cerebrovascular) en pacientes con encefalopatía. Se ha informado un aumento similar del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes que tenían COVID-19 en comparación con aquellos que tenían influenza. Un estudio anterior informó evidencia preliminar de una asociación entre COVID-19 y demencia (Taquet et al., 2021). Los datos de este estudio apoyan tal asociación. Aunque la incidencia estimada fue modesta en toda la cohorte de COVID-19, el 2·66% de los pacientes mayores de 65 años y el 4·72% que tenían encefalopatía, recibieron un primer diagnóstico de demencia dentro de los 6 meses de haber tenido COVID-19. 

Las asociaciones entre COVID-19 y los diagnósticos cerebrovasculares y neurodegenerativos son preocupantes, y se requiere información sobre la gravedad y el curso posterior de estas enfermedades.

También se han planteado preocupaciones sobre los síndromes parkinsonianos posteriores al COVID-19, impulsados ​​por la epidemia de encefalitis letárgica que siguió a la pandemia de influenza de 1918.27 Nuestros datos apoyan esta posibilidad, aunque la incidencia fue baja y no todos los HR fueron significativos. El parkinsonismo puede ser un resultado tardío, en cuyo caso podría surgir una señal más clara con un seguimiento más prolongado.

Los hallazgos con respecto a la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo fueron ampliamente consistentes con los de estudios anteriores y mostraron que el índice de riesgo permaneció elevado, aunque disminuyendo, en el período de seis meses. 

A diferencia del estudio anterior, y de acuerdo con las sugerencias previas, también observaron un riesgo significativamente mayor de trastornos psicóticos, probablemente reflejando el tamaño de muestra más grande y la duración más larga del seguimiento reportado. 

Los trastornos por uso de sustancias y el insomnio también fueron más comunes en los sobrevivientes de COVID-19 que en aquellos que tenían influenza u otras infecciones del tracto respiratorio (excepto por la incidencia de un primer diagnóstico de trastorno por uso de sustancias después del COVID-19 en comparación con otras infecciones del tracto respiratorio). Por lo tanto, al igual que con los resultados neurológicos, las secuelas psiquiátricas del COVID-19 parecen generalizadas y persisten hasta, y probablemente, más allá de los 6 meses. En comparación con los trastornos neurológicos, los trastornos psiquiátricos comunes (trastornos del estado de ánimo y de ansiedad) mostraron una relación más débil con los marcadores de gravedad del COVID-19 en términos de incidencia o índice de riesgo. Esto podría indicar que su aparición refleja, al menos en parte, las implicaciones psicológicas y de otro tipo de un diagnóstico de COVID-19 en lugar de ser una manifestación directa de la enfermedad.

Los índices de riesgo para la mayoría de los resultados neurológicos fueron constantes y, por lo tanto, los riesgos asociados con COVID-19 persistieron hasta el punto de tiempo de 6 meses. Se necesitan estudios a más largo plazo para determinar la duración del riesgo y la trayectoria de los diagnósticos individuales.

Precaución: análisis sobre encefalopatía (delirios y afecciones relacionadas)

Incluso entre los pacientes que fueron hospitalizados, solo alrededor del 11% recibió este diagnóstico, cuando se esperarían tasas mucho más altas. El subregistro del delirio durante la enfermedad aguda es bien conocido y probablemente significa que los casos diagnosticados tenían características prominentes o sostenidas; como tal, los resultados para este grupo no deben generalizarse a todos los pacientes con COVID-19 que experimentan delirio. 

Señalan también los investigadores que la encefalopatía no es solo un marcador de gravedad, sino un diagnóstico en sí mismo, que podría predisponer o ser un signo temprano de otros resultados neuropsiquiátricos o neurodegenerativos observados durante el seguimiento. 

El momento de los eventos índice fue tal que la mayoría de las infecciones por influenza y muchas de las otras infecciones del tracto respiratorio ocurrieron antes durante la pandemia, mientras que la incidencia de diagnósticos de COVID-19 aumentó con el tiempo. El efecto de estas diferencias temporales en las tasas observadas de secuelas no está claro pero, en todo caso, es probable que subestimen los índices de riesgo porque los casos de COVID-19 se diagnosticaron en un momento en que todos los demás diagnósticos se hicieron con una tasa más baja en la población. 

Además, es probable que algunos pacientes de las cohortes de comparación hayan tenido COVID-19 no diagnosticado; esto también tendería a subestimar los resultados del estudio. Una investigación de este tipo solo puede mostrar asociaciones; los esfuerzos para identificar los mecanismos y evaluar la causalidad requerirán estudios de cohortes prospectivos y diseños de estudios adicionales.

En síntesis

Haber padecido COVID-19 se asoció sólidamente con un mayor riesgo de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los 6 meses posteriores al diagnóstico. Dado el tamaño de la pandemia y la cronicidad de muchos de los diagnósticos y sus consecuencias (como la demencia, el accidente cerebrovascular y la hemorragia intracraneal), es probable que se produzcan efectos sustanciales en los sistemas de atención sanitaria y social. Estos datos proporcionan evidencia importante que indica la escala y la naturaleza de los servicios que podrían ser necesarios. También destacan la necesidad de un mejor seguimiento neurológico de los pacientes que fueron admitidos en la UTI o que tuvieron encefalopatía durante su enfermedad por COVID-19.

Referencia bibliográfica:
Taquet, M., Geddes, J. R., Husain, M., Luciano, S., Harrison, P. J., (2021). 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. The Lancet Psychiatry. DOI:https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00084-5

Taquet, M., Luciano, S., Geddes, J. R., & Harrison, P. J. (2021). Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. The Lancet. Psychiatry, 8(2), 130-140. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30462-4

Fuente: The Lancet