Ruta intrínseca de la apoptosis

Apoptosis, la mitocondria y el suicidio celular Muerte celular programada Definición del término apoptosis Ruta extrínseca de la apoptosis Ruta intrínseca de la apoptosis Ruta intrínseca de la apoptosis
Mediante estímulos internos como el daño genético irreparable, la falta de oxígeno, concentraciones extremadamente altas de ion calcio (II), infecciones virales, estrés oxidativo elevado (producción de grandes cantidades de especies químicas oxidantes) activan la apoptosis por medio de la ruta intrínseca.
La activación de la ruta intrínseca es regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2, la cual se caracteriza por la presencia de uno o más dominios BH, en general también se las conoce como reguladores de la apoptosis.
Los miembros de la familia Bcl-2 pueden ser divididos en dos grupos:
1- Miembros pro-apoptóticos que estimulan la apoptosis como Bax y Bak.
2- Miembros anti-apoptóticos que protegen a la célula de la apoptosis como Bcl-xl; Bcl-w y Bcl-2.
En cualquier caso, la diversidad de proteínas es amplia, y en términos generales estas pueden ejercer su efecto de inducción de la apoptosis por medio de dos mecanismos, dependiendo de las proteínas particulares involucradas.
En algunos casos aparentemente la apoptosis se promueve mediante la inhibición de los miembros anti-apoptóticos de la case Bcl-2, mientras que en otros casos aparentemente la apoptosis es promovida mediante la activación de los miembros apoptóticos de la clase Bcl-2.
En cualquiera de los casos, son las proteínas con dominios BH3 las que son determinantes en el destino de la célula. En una célula sana las proteínas de do minios BH3 están ausentes o fuertemente inhibidas, y los miembros anti-apoptóticos son capaces de regular a los miembros apoptóticos. El mecanismo exacto aún se encuentra bajo mucho debate, en cualquier caso lo que sucede es un rompimiento de este equilibrio, que induce a que las proteínas Bax y/o Bak cambien conformacionalmente haciéndose hidrófobas e insertándose en la membrana, una vez allí se polimerizan formando canales iónicos que permeabilizan la membrana externa de la mitocondria.
Una vez allí, la permeabilidad de la membrana mitocondrial a proteínas de esta se incrementa, liberándose grades cantidades como la citocromo c la cual reside en el espacio inter-membranal.
La permeabilización de la membrana externa de la mitocondria es reforzada por el incremento en la concentración de iones calcio (II) en el citoplasma debido a su liberación masiva por el retículo endoplasmático.
Casi todas las moléculas de citocromo c presente en todas las mitocondrias de la célula pueden ser liberadas de una célula en apoptosis en un periodo tan corto como cinco minutos. De hecho es casi como si fuera una toxina o factor de patogenicidad de un invasor, una vez que el citocromo c es liberado al citoplasma ya no existe vuelta atrás.

Figura RIA-01. Video que representa  ambas rutas de la apoptosis, la ruta intrinseca está ilustrada desde el minuto 02:41 hasta el final. La formación del apoptosoma se da en 03:15 y la activación de la caspasa-9 en 03:24 y la activación de la caspasa-3 en 03:31. Ambas rutas convergen en 03:50.

Una vez en el citoplasma la citocromo c forma un complejo multi-proteico bastante grande llamado apoptosoma, la cual también agrupa a otras proteínas como la procaspasa-9. La procaspasa-9 es activada por el proteosoma. La caspasa-9 es una caspasa de ejecución de muerte, lo cual indica que puede activar a otras caspasas y realizar también los cortes que causan la apoptosis. PRINCIPAL REGRESAR